globe
Aftenposten Dagbladet Itavisen Nettavisen VG Digi.no Hardware.no

Helserelaterte nettsteder.

Nyheter fra helsenorge finner du nederst på siden.


Alt om helse
En oversikt over sykdommer og helsevesen. Tar for seg og informerer om alle de kjente sykdommene samt de fleste ukjente. Liste over norske sykehus og helseregioner.

Doktor Online
Doktor Online er en norsk møteplass om helse og livskvalitet. Her treffer du en rekke av landets fremste leger, jordmødre og andre fagfolk. Du kommer også i kontakt med andre mennesker med erfaring, opplevelser og kunnskap som kan være nyttig for deg.

Felles-katalogen
Her finner du all nødvendig informasjon om de forskjellige legemidlene.

Folkehelse Instituttet
Folkehelseinstituttets nettsider gir deg oppdatert informasjon innen epidemiologi, miljømedisin, rettstoksikologi og rusmiddelforskning og smittevern.

Fritt sykehusvalg
I Norge har du rett til å velge ved hvilket sykehus du ønsker å bli behandlet. Gjennom dette nettstedet og et gratis telefonnummer, 800 41 004, får du relevant informasjon om behandlingsstedene, og om rettigheten til valg av sykehus.

Helsenett
Helsenett er et tverrfaglig helseinformasjonstilbud for norske forhold med over 9000 spørsmål og svar om ulike sykdommer og symptomer. Informasjonen er standardisert, produsentnøytral og kvalitetssikret fra over 100 fremstående fagfolk og et titalls organisasjoner.

Helsenytt for alle
Nettstedet "Helsenytt - for alle" inneholder helseråd fra Norges fremste leger, psykologer og ernæringseksperter.

Iform.no
Her finner du mange nyttige tips og veiledning om trening og netopp det å holde seg i form.

Internet Mental Health
(Engelskspråklig) Her finner du mengder med informasjon relatert til mental helse.

Kjerringråd
Her finnes kjerringråd mot plager som forkjølelse, hoste hikke og vorter. Kjerringråd har hjelp både mot helseplager og mer generelle problemer slik som flekkfjerning og myggstikk.

Lommelegen
Her kan du stille spørsmål til legene, lese om behandlingsmetoder og mye mer.

Mozon
Ytterligere et nettsted med mengder av god informasjon om din helse.

Naturmedisin
Dette nettstedet tar for seg urtemedisin som alternativ behandlingsmetode. Her får du vite hvilke urter som er bra for hva osv.

NOA
NOA - Nasjonal overvåking av arbeidsmiljø og -helse, skal samle, analysere og formidle informasjon om arbeidsmiljø og arbeidsrelaterte helseskader i Norge. Hensikten er å overvåke feltet og følge trender over tid, og dermed gi grunnlag for myndighetens og arbeidslivets prioriteringer.

Rådet for psykisk helse
Rådet for psykiske helse er en humanitær organisasjon som arbeider for å skape et best mulig liv for barn og voksne med psykiske lidelser

Skyttaputten
Her finner du utfyllende informasjon om planter og urter av mange forskjellige slag.

Snartpappa.no
Snartpappa.no er en uavhengig nettside som omhandler nettopp det å skulle få barn. De er ikke tilknyttet helsetjenesten. Formålet med Snartpappa.no er å innhente samt å samle informasjon fra fagmiljøet, forskningsmiljøet og samarbeidspartnere.

Spray Helse og Velvære
Dette er Sprays (TV2 Nettavisens) nettside om helse og velvære. Nettstedet er innholdsrikt, og er vel verdt en titt.

Trim.no
Hos Trim.no finner du mye nyttig informasjon om trening og kosthold. Absolutt verd et besøk.

Topp

Helsenyheter



Tidsskriftet.no


Psykodynamisk behandling virker

Psykodynamisk psykoterapi er like effektivt ved psykiske lidelser som andre dokumentert effektive behandlingsformer. Dette viser en ny metaanalyse.

Illustrasjon: iStock

Kognitiv atferdsterapi og medikamenter blir ofte fremhevet som de best dokumenterte behandlingsformene ved vanlige psykiske lidelser, slik som depresjon, angst, spiseforstyrrelser og rusavhengighet, men effekten av psykodynamisk psykoterapi er ikke i like stor grad undersøkt i randomiserte kontrollerte studier.

En metaanalyse som nylig er publisert i American Journal of Psychiatry, omfattet 23 randomiserte kontrollerte studier med til sammen over 2 700 pasienter. På forhånd ble det definert en likeverdighetsmargin for hva man anså som likeverdighet i klinisk effektmål. Den psykodynamiske intervensjonen skulle være manualbasert med både fortolkende og støttende teknikker. Antall terapitimer og lidelser varierte mye. Blant studiene med oppgitt oppfølgingsresultat var oppfølgingstiden 3???56 måneder (de fleste fra ½ ?2 år). Metaanalysen viste at psykodynamisk terapi hadde like god effekt på målsymptomer som andre behandlingsformer man sammenlignet mot.

? Dette er en meget godt gjennomført studie, sier Jan Ivar Røssberg, som er professor i psykiatri ved Universitetet i Oslo. Det er første gang det er gjennomført en metaanalyse for å teste om metodene er like effektive. Studien bekrefter noen tidligere studier om at psykodynamisk terapi virker like bra ved vanlige psykiske lidelser som andre behandlingsformer. I analysen er det kontrollert for forskernes tiltro til metodene. Dette er viktig, ettersom man vet at det kan ha stor betydning for terapien, sier Røssberg. Så mye som 30?% av forskjellen i utbytte av behandlingen kan forklares med forskernes tro på egne terapimetoder.

? Vi bør slutte å krangle om hvilken terapimetode som er best og heller finne ut hvilken metode som virker best for hvem og hvordan, sier Røssberg, som understreker at en person som ikke har nytte av kognitiv terapi, kan ha nytte av psykodynamisk terapi ? og omvendt.



Flere barn og unge får diabetes

Insidensen av diabetes blant barn og unge i USA øker. Dette viser en ny studie.

Illustrasjonsfoto: Science Photo Library

Diabetes er et stort folkehelseproblem, og mye tyder på at forekomsten av både type 1- og type 2-diabetes er økende.

I en studie der man i perioden 2002???12 samlet inn data om barn og ungdom i alderen 0???19 år, ble om lag 11 200 barn og ungdom med type 1-diabetes og om lag 2 800 med type 2-diabetes identifisert (1). Ujusterte estimater viste en årlig økning i insidensrate på 1,4?% av type 1-diabetes. Den relative årlige økningen var større blant hvite med latinamerikansk bakgrunn enn blant hvite uten latinamerikansk bakgrunn (4,2?% vs. 1,2?%, p

? Disse resultatene bekrefter observasjoner fra flere land og regioner, inkludert Norge, sier Lars Christian Stene, som er seniorforsker ved Folkehelseinstituttet. ? I Norge har det totalt sett vært en stor økning i insidens av type 1-diabetes siden 1970-årene. Fortsatt er type 1-diabetes den vanligste typen diabetes blant barn. Det mest slående ved denne studien er imidlertid den dramatiske insidensøkningen av type 2-diabetes blant barn og ungdom i den amerikanske urbefolkningen. I denne gruppen ble insidensen av type 2-diabetes mer enn doblet i studieperioden og var langt høyere enn insidensen av type 1-diabetes.

? Denne studien bygger på data fra et begrenset antall sentre, så man må ta forbehold om at tallene kan se annerledes ut i andre deler av USA. Man kan også tenke seg at den høye insidensen av type 2-diabetes delvis skyldes økt screening for denne sykdommen, sier Stene.



Veiledning kan endre atferd

For å lykkes med livsstilsendringer trenger man veiledning og hjelp til å sette seg et mål og å registrere egen atferd. Dette viser en ny norsk studie.

Fra venstre Eivind Meland, Gro Beate Samdal, Geir Egil Eide. Foto: Stefan Hjørleifsson

Hvordan kan veiledning hjelpe overvektige til å spise sunt og bli mer fysisk aktive? I en norsk metaanalyse har man nylig oppsummert effekten av ulike livsstilsintervensjoner og sett på hvilke veiledningsteknikker som er mest effektive (1).

Totalt 48 randomiserte, kontrollerte studier av livsstilsintervensjoner av minst 12 ukers varighet ble inkludert. Studiedeltagere var i gjennomsnitt over 40 år og hadde en kroppsmasseindeks på 30 eller høyere.

Endringer av livsstil var assosiert med moderat effekt på kort sikt (effektstørrelse 0,37; 95?% KI 0,26???0,48), men mindre effekt på lang sikt (0,24, 95?% KI 0,15???0,33). I studier som fortsatt viste effekt etter ett år, hadde deltagerne blitt bedt om å sette seg mål for hva de ville oppnå med livsstilsendringen og å definere gradvise mål for endringer i kosthold og aktivitetsnivå. Bruk av ulike hjelpemidler, for eksempel skritteller eller loggbok, og tilbakemeldinger fra veileder om innsats og resultater var også forbundet med langvarig effekt. Veiledning som fremmet deltagernes evne til selvbestemmelse, ga bedre effekt på lang sikt enn veiledning som ikke la vekt på dette.

- Våre resultater er viktige og oppsiktsvekkende fordi vi har skilt mellom hva som forklarer effekt av atferdsendring på kort og lang sikt, sier Eivind Meland, som er professor ved Institutt for global helse og samfunnsmedisin ved Universitetet i Bergen og studiens sisteforfatter. ? I tidligere kunnskapsoppsummeringer har man forsøkt å identifisere hvilke komponenter i atferdsendringsteknikker som virker, men resultatene har vært sprikende. Vår studie tyder på at det å fremme autonomi hos individet er noe av det viktigste en veileder kan gjøre, sier Meland.

Forskergruppen

Forskningsgruppen «Health promotion in Healthy living centers ? does it work, how and why does it work», som står bak studien, er etablert i samarbeid mellom Universitetet i Bergen og Universitetet i Agder. Forskningsgruppens primære arbeidsoppgave er å evaluere det kommunale tilbudet ved Frisklivssentralene som finnes i mer enn halvparten av norske kommuner.

Det omfattende arbeidet med kunnskapsoppsummeringen startet i 2013. Mer enn 6 000 primærstudier ble vurdert med tanke på egnethet. Arbeidet har foregått i samarbeid med psykolog Tom Barth, Bergen, som har spesiell kompetanse innen veilednings- og motivasjonspsykologi, og professor Geoffrey Williams ved University of Rochester, USA.



Frukt mot diabetes?

Frukt kan beskytte friske mot å få diabetes og dem med diabetes mot å utvikle komplikasjoner. Dette viser en stor studie fra Kina.

Illustrasjonsfoto: iStock

Rundt en halv million kinesere i aldersgruppen 30?79 år ble rekruttert til en prospektiv studie, der deltagerne først oppga sitt inntak av frukt og så ble fulgt i gjennomsnittlig sju år (1). 18,8?% av deltagerne oppga at de spiste frukt daglig, mens 6,4?% oppga at de aldri eller sjelden spiste frukt, her omtalt som ikke-forbrukere. Andelen ikke-forbrukere var langt høyere blant dem som hadde kjent diabetes ved studiestart, enn blant dem som fikk påvist diabetes ved studiestart eller som ikke hadde diabetes (hhv. 18,9?%, 8,6?% og 6,0?%). Blant dem uten diabetes ved studiestart var et høyere fruktforbruk assosiert med signifikant lavere risiko for å utvikle diabetes og med et klart dose-respons-forhold. Hos dem med diabetes ved studiestart var høyt fruktforbruk assosiert med lavere risiko for død og vaskulær sykdom. Forfatterne mener at funnene kan være knyttet til ulik metabolisering av naturlig og raffinert sukker, og at fruktinntak gir helsefremmende tilførsel av fiber, mineraler og antioksidanter.

? Det er godt kjent at økt inntak av frukt og grønnsaker kan forebygge diabetes, men det er spennende å se en forebyggende effekt av frukt alene også. Særlig interessant er dataene om en beskyttende effekt av fruktinntak etter at pasientene har fått diabetesdiagnose, sier Hanne Løvdal Gulseth, som er diabetesforsker ved Folkehelseinstituttet.

? Mekanismene bak en eventuell beskyttende effekt av fruktinntak er ukjente. I denne studien ble det ikke skilt mellom frukt og bær. Studien er en observasjonsstudie, slik at den ikke sier noe sikkert om årsaksforhold. I de nye norske retningslinjene for diabetes anbefaler myndighetene et kosthold med fem om dagen og at andelen grønnsaker bør være høyere enn andelen frukt, sier Gulseth.



Intimkirurgi i Norge

Intimkirurgi omfatter ulike typer inngrep som utføres på eller i nær tilknytning til de ytre genitalia, uavhengig av indikasjonen for inngrepet. Det vanligst utførte intimkirurgiske inngrepet er labiaplastikk, som er forminsking av de indre kjønnslepper (labia minora).

Labiaplastikk er ingen ny behandlingsmetode, men det har vært økende oppmerksomhet omkring prosedyren i de senere år. Dessuten er det en pågående samfunnsdebatt om intimkirurgi både i Norge og internasjonalt.

Prosedyren ble opprinnelig beskrevet som behandling av funksjonelle plager, men den ble tidlig også benyttet i estetisk sammenheng (1, 2). Omtrent en tredel av dem som ønsker labiaplastikk oppgir funksjonelle plager som motivasjon, en tredel oppgir estetiske grunner og en tredel en kombinasjon av disse (3).

Hva som kan betraktes som labia minora-hypertrofi er ikke klart definert, og tilstanden regnes ofte som en variant av normal anatomi. Det finnes ingen konsensus i litteraturen for klassifisering av tilstanden, men ulike lengdemål på labia minora blir benyttet (4). Hypertrofi av labia kan gi opphav til dyspareuni, kroniske urinveisinfeksjoner, irritasjon og gnaging i underlivet, problemer med intimhygienen og plager ved sportsutøvelse som gir trykk mot underlivet, slik som ridning og sykling (5, 6). Psykiske plager relatert til genitalienes utseende kan hos noen kvinner være uttalte, og en følelse av å være ?unormal? kan gi betydelig emosjonell lidelse.

Labiaplastikk

Mange av dem som etterspør labiaplastikk, har ytre genitalia med tilsvarende anatomi som hos et normalutvalg av kvinner, og det finnes ingen studier som viser sammenheng mellom grad av hypertrofi og opplevde plager (7). Indikasjonen for labiaplastikk er gjenstand for faglig vurdering, og prosedyren benyttes for håndtering av både funksjonelle og estetiske problemstillinger relatert til protrusjon av labia minora.

I Norge utføres behandlingen i all hovedsak av gynekologer og plastikkirurger. Komplikasjonsraten ved labiaplastikk er på under 5 %, og komplikasjonene defineres som lette. De vanligste er sårruptur, hematomer, utilfredsstillende arr og overflatiske infeksjoner. Det finnes imidlertid sparsomt med data vedrørende langtidsresultater. Pasienttilfredsheten etter labiaplastikk oppgis i ulike studier, avhengig av teknikk, til over 90 % (5).

Kartlegging av intimkirurgi i Norge

Helsedirektoratet har på oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet nylig gjennomført en kartlegging av omfanget av intimkirurgi i Norge (8). Alle aktører innen gynekologi og plastikkirurgi i offentlig og privat virksomhet ble kontaktet via e-post eller per brev og bedt om å rapportere sin aktivitet innen intimkirurgi for 2016. Svarprosenten i kartleggingen var høy: 79 for helseforetakene, 74 for avtalespesialistene og 63 for private legespesialister/private klinikker.

Rapporten viser at det i 2016 ble utført totalt 517 prosedyrer som kan betegnes som intimkirurgi hos totalt 416 kvinner. Labiaplastikk var det klart hyppigst utførte inngrepet, med 67 % av det totale antall. Andre utførte prosedyrer inkluderer fettsuging, reseksjon av hud rundt klitoris og ulike oppstramminger av vaginalkanalen. Flere av prosedyrene ble utført i forbindelse med andre kirurgiske inngrep.

76 % av kvinnene ble behandlet hos private legespesialister eller ved private klinikker, det vil si utenfor det offentlige helsevesen. For dem som ble behandlet i det offentlige helsevesen utgjorde labiaplastikker 87 % av inngrepene.

Den største gruppen pasienter var i alderen 31???50 år (40 %), mens 36 % var i aldersgruppen 23???30 år. Aldersfordelingen var omtrent lik uavhengig av om behandlingen foregikk i det offentlige eller i det private helsevesen. 18 % av pasientene var i aldersgruppen 18???22 år, 2 % var under 18 år og 4 % var over 50 år da inngrepet ble utført. I sum betyr dette at 80 % av pasientene var 23 år eller eldre ved operasjonstidspunktet. Indikasjonsstilling for inngrepene er ikke undersøkt.

Helsedirektoratet har i forbindelse med utarbeiding av rapporten innhentet informasjon fra Statens helsetilsyn om klage- og tilsynssaker vedrørende intimkirurgi. De siste fem årene har kun to saker som grenser til feltet intimkirurgi vært til behandling, og intimkirurgi var ikke primær indikasjonsstilling i noen av disse sakene.

Juridiske vurderinger

Juridisk seksjon i Den norske legeforening vurderte etter en henvendelse fra det plastikkirurgiske fagmiljøet i Norge i 2015 inngrep gjort i den hensikt å redusere størrelsen på de indre kjønnslepper opp mot straffeloven § 284 og § 285 om forbud mot kjønnslemlestelse, uten å finne det riktig å plassere intimkirurgi i samme kategori som tradisjonell omskjæring/kjønnslemlestelse.

Dette begrunnes i avgjørende forskjeller i motivasjon for inngrepet og graden av anatomiske endringer inngrepene medfører. Samtidig er det legens ansvar å forsikre seg om at det enkelte inngrep skiller seg klart fra kvinnelig genital mutilering, inkludert det som blir betegnet som «harmful traditional practices».

Norsk konsensus

Styret i Norsk forening for estetisk plastikkirurgi og styret i Norsk gynekologisk forening har i fellesskap i 2016/17 utarbeidet en anbefaling for utøvelse av intimkirurgi i Norge. Notatet er ikke publisert, men meddelt alle medlemmer av de respektive foreninger.

Man er enige om at indikasjonen for intimkirurgi ikke bør være rent kosmetisk, det må være fysiske plager relaterts til de indre kjønnslepper. De som ønsker operasjon, skal gis utførlig informasjon om normalvariasjon i anatomi, komplikasjonsrisiko ved kirurgi og langtidskonsekvenser. Det anbefales at man sikrer at pasienten har gjort seg grundige refleksjoner om inngrepet ved at det går noe tid fra konsultasjon til operasjonstidspunkt.

Det er et særlig krav til alle behandlende leger om å utvise stor grad av etisk skjønn ved håndtering av slike problemstillinger. Yngre pasienter må håndteres med spesiell aktsomhet, og markedsføringen må ikke spille på folks lyter eller fordommer mot normale kroppsfenomener.



Forgiftningskartet

Kunnskapsgrunnlaget om akutte forgiftninger bygges bit for bit.

I dette nummer av Tidsskriftet leveres et viktig bidrag til vår kunnskap om forgiftninger i Norge ? i en studie basert på regningskort til helseøkonomiforvaltningen finner Sandvik & Hunskår ved Nasjonalt kompetansesenter for legevaktmedisin at insidensen av legevaktkontakter på grunn av forgiftning er økende over hele landet (1). Økningen ses særlig hos ungdom og unge voksne og hos menn i 50-årene. Barn i 1-2-årsalderen skiller seg ut ? her er insidensen gledelig nok synkende. Hos de unge dominerer helgefylla, som er jevnt fordelt mellom menn og kvinner. Unge kvinner skiller seg i tillegg ut med mange kontakter på grunn av legemiddelforgiftning. Hos menn i 50-årene dominerer alkoholforgiftning, og i denne gruppen er det mange gjengangere.

Lignende studier fra sykehus utfyller dette overordnede bildet (2). Man kan imidlertid ikke uten videre sammenligne data fra legevakt og sykehus. Hvem som behandler forgiftninger, varierer fra sted til sted i landet, og mange pasienter behandles på begge nivåer. Noen steder bringes folk med forgiftning direkte til sykehusmottaket av ambulansetjenesten. Der sykehuset er langt unna, vil de fleste bli tilsett ved den lokale legevakten. Hvor stor andel som sendes videre, bestemmes av hva man kan håndtere lokalt. I Oslo behandles de fleste pasienter med rusmiddelforgiftning på legevaktnivå. I Bergen behandles den samme pasientgruppen av spesialisthelsetjenesten, i en avdeling samlokalisert med legevakten.

Registerstudier kan være gode mål for tendenser og overordnet forekomst, kunnskap vi trenger for å dimensjonere tjenestene våre. Manglende presisjon i diagnosekodingen setter imidlertid noen begrensninger for hvor nøyaktig man kan anslå forekomsten av ulike forgiftninger (1, 3). Prospektive kliniske studier egner seg bedre til dette, men er mer ressurskrevende. Slike studier har vært gjort i Oslo (4), men generelt finnes det lite av denne typen data, også ellers i Europa (5).

Rusmiddelpanoramaet er i rask endring, og de siste fem årene er 400 nye rusmidler blitt rapportert til the European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) (6). Behovet for å følge med på hva som dukker opp av akutte forgiftninger med nye rusmidler bidro til opprettelsen av et europeisk samarbeid om kartlegging av rusmiddelforgiftninger, the European Drug Emergencies Network (EuroDEN) (7), som også har to sentre i Norge. EuroDEN-sentrene er ikke representative, de har snarere sprunget frem av hvor i Europa det finnes egnede forskningsmiljøer. EuroDEN-nettverket står imidlertid overfor den samme utfordringen som Sandvik & Hunskår, siden diagnostikken overalt i hovedsak er basert på behandlende leges kliniske vurdering. Dette gjenspeiler den reelle kliniske situasjon. Håndteringen av pasienten avgjøres ut fra det kliniske bildet, siden laboratoriediagnostikk av forgiftningsagenser sjelden er tilgjengelig tidsnok til å påvirke vurderingen der og da.

Laboratoriediagnostikk av forgiftningsagenser begrenses også av at vi kun finner det vi leter etter. Det er likevel det beste målet vi har på hva pasienten har inntatt, om vi leter bredt med sensitive metoder. Å gjøre dette fra tid til annen er et nødvendig supplement og korrektiv til den kliniske diagnostikken. Når vi leter, finner vi ofte at pasientene har tatt det vi tror de har tatt ? og en hel del annet i tillegg (8).

Kunnskap om forgiftninger bygger på alle disse metodene og flere til: rettstoksikologiske prøver fra ulike sammenhenger, obduksjonsmaterialer, spørreundersøkelser i utvalgte grupper og i befolkningen generelt, analyser fra avløpsvann, internettdata, politibeslag, henvendelser til giftinformasjonssentraler, kliniske studier, laboratorieforsøk in vitro, in vivo og in silico (9). Summen av dette finner forhåpentligvis, via egnede sammenfatninger, oppslagsverk og behandlingsanbefalinger, veien til legen som står på legevakt og skal håndtere en pasient med akutt forgiftning. Legevakten i Oslo har over flere tiår utviklet en prosedyre for håndtering av rusmiddelforgiftede ? i form av en systematisk klinisk undersøkelse som grunnlag for å kunne fatte beslutninger om behandling og innleggelse (10). Denne kan anvendes også andre steder. Hva som er håndterbart på legevakt, vil likevel variere fra sted til sted. Lang avstand til sykehus kan være et argument for å håndtere flere pasienter lokalt, samtidig som det nødvendiggjør økt årvåkenhet: De som trenger spesialisthjelp, må rekke frem til sykehusmottaket før det går galt.



Falskt forhøyet troponinverdi

Ved utredning av brystsmerter har kardiale troponiner en helt sentral plass. I klinisk arbeid er man godt kjent med at andre tilstander enn hjerteinfarkt kan gi forhøyet troponinnivå, men muligheten for falskt forhøyet prøve synes å være lite kjent.

Jeg presenterer her en kasuistikk som illustrerer problemet med falskt forhøyet troponinverdi, og konsekvensene av å overse denne tolkningsmuligheten.

For å diagnostisere hjerteinfarkt er det krav om stigning og/eller et fall i troponinverdi med minst én verdi > 99-prosentilen i en frisk referansebefolkning, sammen med iskemiske tegn eller symptomer (1). Troponin T og troponin I oppfattes som likeverdige i diagnostikken av hjerteinfarkt. Det finnes bare én produsent av tester for troponin T og således bare ett referanseområde. For troponin I foreligger en rekke produsenter av tester med ulike referanseområder.

Det har vært diskutert hvor stor endring som skal til for å kunne stille diagnosen hjerteinfarkt. Det er blitt konkludert med krav om 50 % endring for verdier rundt 99-prosentilen og 20 % ved høyere nivåer av troponiner (2).

Utviklingen har gitt mer sensitive troponintester. Det er dermed mulig å fange opp stigning tidligere i forløpet av et hjerteinfarkt, men dette går på bekostning av spesifisiteten. Økt troponinverdi taler vanligvis for myokardskade, men sier ikke noe om mekanismen for skaden. Det foreligger en rekke sykdommer som kan gi myokardskade. Ved alvorlig nyresvikt kan redusert eliminasjon gi forhøyet verdi. Dagens troponintester har svært høy sensitivitet og kan være sant forhøyet uten at det må være patologiske funn ved andre laboratorietester, koronar angiografi eller radiologiske undersøkelser. Når vi her snakker om falskt forhøyet troponinverdi, er det fordi en alternativ test for troponin har gitt en normal verdi.

En kasuistikk

En mann i slutten av 60-årene med kostregulert diabetes mellitus, moderat kronisk obstruktiv lungesykdom (kols), normal nyrefunksjon og lett hypotyreose (negativ thyroideareseptorantistoff (TRAS) og negativ anti-TPO) hadde hatt flere innleggelser på grunn av dyspné og koronarsuspekte brystsmerter.

I løpet av de siste 15 årene var han undersøkt fem ganger med koronar angiografi med funn av normale kar. Fire av disse undersøkelsene ble utført i løpet av fire år, og i denne perioden forelå 25 verdier for troponin T i intervallet 50?120 ng/l. Det ble tatt en rekke proBNP-verdier og ultralydundersøkelser av hjertet. MR-undersøkelse av hjertet viste ikke tegn til myokarditt. Da man differensierte mellom ulike troponiner, fant man at troponin T var forhøyet på 100 ng/l (øvre referansegrense 14 ng/l), mens troponin I var innenfor referanseområdet på 26 ng/l (øvre referansegrense 34 ng/l).

Påvisning av normalt nivå for troponin I reduserte bekymringen til pasienten, og det ble vesentlig lettere å forklare smertene som muskulære. Senere har det ikke vært innleggelser med denne problemstillingen. Vi fant ingen forklaring på den falskt forhøyede verdien av troponin T.

Klinisk erfaring

Analyse av troponin rekvireres selv ved svært lav mistanke om hjerteinfarkt eller annen myokardskade. Det øker sannsynligheten for å finne en falskt forhøyet prøve.

Vi har mistenkt falskt forhøyet verdi ved atypiske eller åpenbart ikke-koronare brystsmerter, fravær av andre sykdommer som kan forklare en forhøyet verdi, normalt EKG, fravær av patologi ved koronar angiografi og eventuelt MR-undersøkelse av hjertet. Liten endring av verdi fra første til andre prøve kan gi en første mistanke om at det ikke dreier seg om et akutt infarkt, men flere pasienter med falskt forhøyet troponinnivå tilfredsstilte kravet om 20 % endring. Ved reinnleggelser har forhøyede troponiner i samme nivå som ved tidligere opphold, kunnet gi mistanke om falskt forhøyet troponinverdi.

Bekreftelsen av mistanken om falskt positiv test av troponin T har vært å sende lagret serum fra samme prøve til analyse ved et annet sykehus som har benyttet troponin I (ES Vitros). Til tross for klart forhøyet troponin T-nivå, har analyse av troponin I fra samme prøve vært innenfor referanseområdet. 

I litteraturen anbefales bred utredning med tanke på hjertesykdom, hvilket oftest innebærer både koronar angiografi og MR-undersøkelse av hjertet (3). Disse undersøkelsene gjøres bare på større sykehus, og overflytting av pasienter for dette utløser mye ressurser.

Kasuistikken illustrerer at enkelte pasienter blir utsatt for omfattende utredning på grunn av forhøyede troponinverdier. Min erfaring er at enkelte av disse pasientene hadde symptomer som ikke tilsa en så omfattende utredning, men der de uavklarte forhøyede troponinverdiene drev frem både ekstra undersøkelser under oppholdet og kontroller etter utskrivning. Pasienter innlagt med brystsmerter har vanligvis kort liggetid på sykehus. Det er således ønskelig med tilgang til en alternativ troponintest som gir svar samme dag, slik at man unngår omfattende utredning som det ikke er grunnlag for ut fra klinisk bilde og EKG.

Årsaker og håndtering

Hvis man ser bort fra forbytting av prøveglass, angis følgende årsaker til falskt forhøyet troponinverdi (3, 4): Heterofile antistoffer, humane antidyreantistoffer, autoantistoffer, fibrin, revmatoid faktor, endogene blodprodukter som bilirubin, hemoglobin og lipidemi, høy konsentrasjon av alkalisk fosfatase, immunkomplekser og feil ved analysemaskinen. Det angis at forekomsten av heterofile antistoffer er relativt vanlig slik at dette er den hyppigste forklaringen på en falskt positiv test (3).

Jeg har ikke funnet studier hvor man sammenligner testene for troponin T og troponin I med hensyn til sårbarhet for falskt forhøyet prøvesvar. Det er laget algoritmer både for laboratoriepersonell og  klinikere ved mistanke om falskt positiv test (4).

Første tiltak er en ny prøve for å se om det er uendret resultat eller eventuelt hemolyse. Deretter anbefales å utelukke annen hjertesykdom enn akutt koronar syndrom før man tar kontakt med laboratoriet for hjelp til avklaring og eventuelt testing i et annet immunoassay. Det angis at både troponin I og T kan gi falskt positive verdier, men at prevalensen er svært usikker (3, 4).

Det er viktig å være klar over muligheten for en falskt forhøyet troponinverdi. Dette bør overveies når klinisk bilde og troponinsvar ikke passer sammen. Min erfaring er at tidlig kontakt med laboratoriet og kontroll med annen metode kan spare pasienter for unødvendige diagnostiske prosedyrer og bekymring.



Vurdering av mental status hos akutt syke gamle

Gamle mennesker utgjør en høy andel av dem som innlegges i sykehus. Rask vurdering av mental status i akuttmottaket er viktig der det er mistanke om sepsis eller annen akutt sykdom. Vi foreslår å bruke 4AT som screeningverktøy til dette formålet.

I februar 2016 publiserte European Society of Intensive Care Medicine og Society of Critical Care Medicine nye kliniske sepsiskriterier (1). De nye qSOFA-kriteriene (Quick Sequential Organ Failure Assessment) er ment å erstatte SIRS-kriteriene (systemisk inflammatorisk respons-syndrom). I qSOFA-algoritmen gis ett poeng for hvert av de tre kriteriene respirasjonsfrekvens ? 22/min, systolisk blodtrykk ? 100 mm Hg og endret mental status. En qSOFA-skår ? 2 poeng eller en økning på ? 2 poeng fra utgangsverdien indikerer mulig sepsis. Vurdering av mental status har dermed fått en sentral plass i sepsisdiagnostikk, men er også viktig ved andre akuttmedisinske tilstander hos gamle.

Gamle mennesker utgjør en høy andel av dem som innlegges akutt i sykehus. Mange av disse pasientene har kognitive utfall som ledd i demenssykdom eller på grunn av delirium. Delirium («akutt forvirring») ledsager ofte akuttmedisinske tilstander og rammer 30-50% av gamle innlagt i sykehus (2, 3). Delirium kjennetegnes av akutt innsettende forstyrrelser i kognisjon, bevissthet og oppmerksomhet som har en utløsende årsak og ikke kan forklares av en kjent demenstilstand (4).

Infeksjoner er blant de vanligste utløsende årsakene til delirium hos gamle (3). Hos skrøpelige og sårbare eldre kan selv en mild infeksjonssykdom eller andre små ytre påvirkninger være nok til å utløse et delirium. Delirium er forbundet med økt risiko for komplikasjoner til akuttbehandlingen, fall, demens, funksjonstap og død (5). Når diagnosen delirium er stilt, er det avgjørende å identifisere utløsende årsak(er) raskt. God behandling av utløsende årsak(er) er det viktigste tiltaket for å forhindre forverring av tilstanden og for å forebygge komplikasjoner til delirium.

Endring i mental status er i qSOFA definert som en Glasgow Coma Scale-skår (GCS-skår) på 6). Skalaen er grov, og mange ulike tilstander kan være årsak til en GCS-skår

4AT er en forkortet mental vurdering. Den er utviklet i Storbritannia (7) og oversatt til norsk (8). Den norske oversettelsen er tilgjengelig på hjemmesidene til Norsk geriatrisk forening (9). 4AT består av enkle tester av oppmerksomhet og kognitiv funksjon og vurdering av bevissthetsnivå, i tillegg til en vurdering av om pasientens mentale status representerer en akutt endring og/eller har et svingende forløp. 4AT er godt egnet for bruk i akuttmottak fordi den kan utføres av alle typer helsepersonell, ikke krever spesifikk opplæring og er rask å gjennomføre (2-3 minutter).

Sepsis kan forstås som et syndrom forklart av både patogene faktorer og faktorer hos pasienten. Den biologiske og kliniske fenotypen av sepsis avhenger blant annet av egenskaper hos pasienten som alder, komorbiditet og medikamentbruk (5). Akutt syke gamle har ofte atypiske symptomer og undersøkelsesfunn som kan føre til forsinket behandling. Derfor er bruk av kriterier som SIRS eller qSOFA nyttige hjelpemidler i jakten på riktig diagnose, også hos akutt syke gamle. I denne pasientgruppen er det imidlertid spesielt viktig at kriteriene ses i lys av andre symptomer og funn, og at diagnose og valg av behandling ikke er basert på SIRS- eller qSOFA-skår alene.

Akuttmedisinske vurderinger er spesielt krevende hos gamle pasienter. Utfordringene ved bruk av de nye sepsiskriteriene hos akutt syke gamle illustrerer behov for geriatrisk kompetanse i akuttmottak. Noen sykehus har allerede spesialist i geriatri i akuttmottaket, og slik kompetanse kan bli mer etterspurt i årene som kommer.



Effektiv oral vaksine mot rotavirus

En ny vaksine mot rotavirus er trygg og effektiv. Det viser en studie fra Afrika.

Illustrasjonsfoto: Science Photo Library

Om lag 40 % av alle dødsfall blant små barn, som følge av diaré på verdensbasis, skyldes rotavirus. Organisasjonen Leger uten grenser prøvde nylig ut en levende, varmestabil, oral rotavirusvaksine i Niger i samarbeid med helsemyndighetene i landet (1). Studien omfattet ca. 3 500 friske barn, som ble randomisert til tre vaksinedoser eller placebo ved 6, 10 og 14 ukers alder.

I observasjonsperioden ble det registrert 31 tilfeller av alvorlig gastroenteritt med rotavirus i gruppen som fikk vaksine. Blant dem som fikk placebo var det 87 tilfeller, tilsvarende en effekt av vaksinen på 66,7 % (95 % KI 49,9???77,9). Det var ingen forskjell i bivirkninger eller alvorlige hendelser mellom gruppene. I vaksinegruppen døde 27 barn versus 22 i placebogruppen (p = 0,48), men dødsfallene var ikke relatert til studieintervensjonen. Tarminvaginasjon ble ikke påvist hos noen av barna som deltok i studien.

? Denne nye vaksinen er spesielt rettet mot typer av rotavirus i som finnes i Afrika, sier Øyunn Holen, som er lege og medisinsk rådgiver i Leger uten grenser.

? Studien viser at vaksinen er trygg og effektiv. Da vaksinen ble utviklet i India, var målet at den skulle være billig nok til å tas i bruk i fattige land, og at den ikke skulle trenge å holdes avkjølt. Det gjør det mulig å transportere vaksinen til avsidesliggende områder, der dødeligheten av rotavirus er særlig høy. Dersom alle barn i fattige deler av verden får denne vaksinen, vil det har stor innvirkning på barnedødeligheten i verden, sier Holen.



Zikavirus angriper også øyne

Infeksjon med zikavirus under svangerskapet kan gi både mikrokefali og øyeforandringer hos barnet.

Illustrasjonsfoto: Reuters/NTB scanpix

Zikaviruset ble isolert første gang i 1940. Infeksjon med zikavirus ble lenge sett på som ufarlig, og var begrenset til Afrika og enkelte stillehavsøyer. I 2014 var det et stort utbrudd i Brasil, senere med spredning til andre deler av Latin-Amerika og deler av USA. Det ble da påvist at zikavirusinfeksjon under svangerskapet kan påvirke fosteret og forårsake hjerneskade og mikrokefali.

Kan føtal zikavirusinfeksjon også gi medfødte forandringer på øynene? I en ny, prospektiv studie i Venezuela og Colombia ble 43 spedbarn med medfødt zikavirusinfeksjon undersøkt av øyelege (1). Diagnosen kongenitt zikasyndrom var basert på mikrokefali (hodeomkrets

Alle barna hadde bilaterale øyeforandringer, hvorav fem hadde medfødt glaukom, diagnostisert ved sløret hornhinne, buftalmus (stort øyeeple) og høyt intraokulært trykk. Andre barn fikk påvist fokal pigmentering i macula, korioretinal atrofi og hypoplasi av nervus opticus.

Forfatterne konkluderer med at øyeforandringer er vanlig ved kongenitt zikasyndrom, og de anbefaler at oftalmologisk undersøkelse inngår som en del av standard oppfølging.



Rehabilitering etter innsetting av kneprotese

Et tidagers opphold ved en rehabiliteringsinstitusjon har ingen betydning for resultatet etter innsetting av total kneprotese. Det viser en ny studie fra Australia.

Illustrasjonsfoto: Science Photo Library

Det er store variasjoner i rehabiliteringspraksis etter kneproteseoperasjoner, og effekten av ulike former for postoperativ oppfølging er lite dokumentert. I en australsk studie ble 165 pasienter som fikk innsatt total kneprotese på grunn av primær kneleddsartrose, randomisert til et åtte ukers program for hjemmetrening med eller uten et ti dagers opphold ved en rehabiliteringsinstitusjon først (1). Gruppene ble også sammenlignet med 87 pasienter som fulgte samme treningsprogram.

Etter 10, 26 og 52 uker var det ingen signifikante forskjeller i gangtest, knefunksjonstest, smertenivå og livskvalitet mellom de tre gruppene. Forfatterne konkluderer med at pasienter som gjennomgår ukompliserte kneproteseoperasjoner ikke trenger et opphold ved en rehabiliteringsinstitusjon.

? Det er ikke overraskende at et ti dagers rehabiliteringsopphold for denne pasientgruppen ikke gir noen effekt, sier Marianne Westberg, leder ved Seksjon for protesekirurgi, Oslo universitetssykehus. ? Rutinemessig opphold ved en rehabiliteringsinstitusjon etter innsetting av kneprotese er ikke vanlig Norge. Det er gjort få studier på denne problemstillingen, og de fleste trekker i samme retning, sier Westberg,

? I Norge er det i hovedsak de eldste pasientene og pasienter med tilleggslidelser eller sosiale forhold som tilsier at de trenger ekstra hjelp i den postoperative fasen, som utskrives til et opphold ved en rehabiliteringsinstitusjon. Pasientene oppfordres til rask mobilisering etter operasjonen, og de skrives ut så tidlig som mulig for opptrening hjemme, gjerne under veiledning av en fysioterapeut, sier Westberg.



Kreftcelleklynger kan passere tynne kapillærer

Klynger av tumorceller kan danne kjedestrukturer og på den måten passere de minste blodårene i kroppen.

Klynger av tumorceller som sirkulerer i blodet, har større potensial til å danne metastaser enn enkelttumorceller. Disse klyngene har vært antatt å være for store til å passere gjennom kapillærene. I en ny studie, hvor man brukte et mikrofluid system med kanaler med en diameter tilsvarende kapillærer, ble bevegelsene til celleklynger fra både pasienter og cellelinjer studert (1). Ved hjelp av fluoriserende farger og mikroskopiteknikker fulgte man prosessen der klyngene løste seg opp og dannet en kjede som passerte de små kanalene. Etter å ha passert innsnevringer i kanalene formet cellene på ny en klyngestruktur. I studier in vivo ble klyngene testet i embryoer fra sebrafisk, som er gjennomsiktige med blodårer på størrelse med kapillærer hos mennesket.

? Dette er viktige og spennende funn som endrer vårt syn på en viktig fase av metastaseringsprosessen, sier Terje Johansen, professor og leder for Molekylær kreftforskningsgruppe ved Det helsevitenskapelige fakultet i Tromsø. ? De fleste former for kreft er dødelige fordi spredningen av kreftceller fra primærsvulst gjennom blod og lymfesystem fører til kolonisering og tumordanning på nye steder i kroppen, altså metastaser. Denne studien viser at klynger av sirkulerende kreftceller kan passere de smaleste årene. Fra før vet man at slike celleklynger har en mye større evne til å metastasere enn enkelttumorceller. De sirkulerende tumorcellene har også en større mulighet til å overleve som celleklynge enn som enkeltceller, sier Johansen.

? Celler som mister tilhefting til andre celler, programmeres til å dø, en prosess kalt anoikis. Dette unngår kreftcellene ved å danne celleklynger. Denne kunnskapen gir mulighet for nye behandlingsstrategier ved kreft. Ved bruk av hemmere som løsner tumorceller i en celleklynge fra hverandre, kan man øke sannsynligheten for at tumorcellene dør, sier Johansen.



Moderne behandling av prostatakreft med fjernmetastaser

Behandlingen av prostatakreft med fjernmetastaser har hatt en rivende utvikling i de senere år. Behandlingsvalgene er avhengig av metastaseutbredelse, pasientens allmenntilstand og ønsker samt behandlingsresponsen. Vi presenterer en oversikt over de nyeste mulighetene for systemisk behandling av pasienter med metastaserende prostatakreft.

I takt med økende insidens av lokalisert prostatakreft har andelen pasienter med fjernmetastaser på diagnosetidspunktet sunket fra 25 % til 7 %, mens det samlede antall pasienter med fjernmetastaser har vært stabilt (~ 400/år) siden 1980-årene (1). Femårs relativ overlevelse for pasienter med fjernmetastaser ved diagnosetidspunktet har steget fra 19 % (perioden 1981???85) til 34 % (perioden 2011???15) (1). Prostatakreft spres først og fremst til regionale lymfeknuter og skjelett, men spredning til lever, lunger, peritoneum, binyrer og hjerne kan forekomme.

Standardbehandlingen av ikke-metastaserende prostatakreft er radikal prostatektomi eller strålebehandling. Enhver stigning i nivået av prostataspesifikt antigen (PSA) etter radikal prostatektomi er tegn på fornyet tumoraktivitet. Residiv etter radikal strålebehandling mistenkes dersom PSA-nivået har steget med minst 2 nmol/l over nadir i forbindelse med strålebehandlingen (2, 3). Ved mistanke om fornyet tumoraktivitet bør fastlegen henvise pasienten til spesialisthelsetjenesten (2, 3).

Det kliniske forløpet ved metastatisk prostatakreft starter for de aller fleste med en kastrasjonsfølsom fase, som gjennomsnittlig varer i tre år (4). I denne fasen hemmes sykdomsutviklingen ved å fjerne testosteronets vekststimulerende effekt ved hjelp av kirurgisk eller medikamentell kastrasjon. Før eller siden vil kreftceller stimuleres av minimale androgennivåer i blodet (f.eks. fra binyrene) eller vokse uavhengig av androgenstimulering. Sykdommen går dermed over i kastrasjonsresistent fase. PSA-stigning er ofte første tegn på dette, eventuelt radiologisk påvisning av økende fjernmetastaser, før pasientene får symptomer.

I motsetning til for 10???15 år siden finnes det i dag flere livsforlengende behandlinger for pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft: nye hormonbehandlinger, cytostatika, isotoper og immunterapi (3).

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft er foreløpig ikke oppdatert på de nyeste behandlingsalternativene ved metastatisk prostatakreft (2). Vi ønsker derfor å gi en oversikt over de seneste mulighetene for systemisk behandling av denne pasientgruppen, med utgangspunkt i internasjonale retningslinjer og de mest betydningsfulle nyere studiene (3, 5, 6). Lokalbehandling av metastaser omtales kort.

Behandling av pasienter med fjernmetastaser

Behandlingsmålet er livsforlengelse og symptomlindring med best mulig livskvalitet. Prognosen er avhengig av metastasebyrde (antall/beliggenhet, PSA-nivå), allmenntilstand og respons på behandling utover kastrasjon.

Vi beskriver to behandlingsalgoritmer for systemisk behandling av metastatisk prostatakreft: én for kastrasjonsfølsom fase (fig 1) og én for kastrasjonsresistent fase (fig 2).

Figur 1  Vårt forslag til behandlingsalgoritme for kastrasjonsfølsom metastatisk prostatakreft. I den kastrasjonsfølsomme fasen består behandlingen av medikamentell eller kirurgisk kastrasjon og cytostatika tidlig hos pasienter med utbredte metastaser og god allmenntilstand

Figur 2  Vårt forslag til behandlingsalgoritme for kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft. Når pasienten blir kastrasjonsresistent, står valget mellom cytostatika eller annengenerasjons hormonbehandling, eventuelt isotopbehandling ved ytterligere progrediering

Kastrasjonsfølsom fase

Behandlingsprinsippet i kastrasjonsfølsom fase er å fjerne androgenstimulering av kreftcellene ved å hemme den testikulære testosteronproduksjonen og dermed senke androgennivået i blodet, såkalt androgendeprivasjonsterapi (ADT). Aktuell androgendeprivasjonsterapi er kirurgisk eller medikamentell kastrasjon (fig 1). Antiandrogen behandling, som blokkerer androgenreseptorer, anbefales prinsipielt ikke som monoterapi ved metastatisk prostatakreft, men kan vurderes av spesialist ved uttalte bivirkninger av kastrasjonsbehandling (2, 3). Behandling i denne fasen initieres i spesialisthelsetjenesten og kan fortsettes i primærhelsetjenesten.

Kirurgisk kastrasjon, orkiektomi, bør brukes hvis en meget rask reduksjon av testosteronnivået er ønskelig (2, 3). Et terapeutisk fall i nivå oppnås allerede første døgn. Orkiektomi er imidlertid blitt mindre aktuelt etter at medikamentell kastrasjon ble tilgjengelig.

Medikamentell kastrasjon med analoger til gonadotropinfrigjørende hormon (luteinizing-hormone releasing hormone, LHRH) ? goserelin og leuprorelin (Zoladex, Eligard, Enanton, Procren) ? er den mest brukte systemiske førstelinjebehandling av metastatisk prostatakreft (2). Injeksjonspreparatene gis månedlig eller hver 3.???6. måned.

Gonadotropinfrigjørende hormon-analoger gir først en stigning av testosteronnivået, noe som kan gi akutt forverring av den kliniske tilstanden, en oppblussing (flare reaction) (3). Dette ses særlig ved utbredte skjelettmetastaser eller urinveisobstruksjon. Fall i serum-testosteron til kastrasjonsnivå (

Et alternativ er gonadotropinfrigjørende hormon-antagonisten degarelix (Firmagon), som fører til kastrasjonsverdier av serum-testosteron etter tre dager uten oppblussingsreaksjon (3). Injeksjonene med gonadotropinfrigjørende hormon-antagonist administreres månedlig og kan gi irritasjon på injeksjonsstedet.

Under androgendeprivasjonsterapi skal PSA-nivået kontrolleres av fastlegen hver 3.???6. måned, og ved stigende nivå henvises pasienten tilbake til spesialist. Dersom man finner at testosteronverdiene ikke ligger på kastrasjonsnivå, kan det være aktuelt å bytte gonadotropinfrigjørende hormon-analog eller utføre orkiektomi. Ved å fjerne antiandrogener fra pågående androgendeprivasjonsterapi kan man få en mangelrespons (withdrawal response) hvor PSA-nivået faller (ses hos 15???20 %) (7).

I valg av behandling må livskvaliteten veies opp mot bivirkningene. Typiske bivirkninger ved kastrasjonsbehandling er redusert libido, ereksjonssvikt, hetetokter, redusert vitalitet, depresjon og kognitiv reduksjon samt metabolske endringer (osteoporose, metabolsk syndrom). Vår erfaring er at pasienter som er godt informert på forhånd aksepterer bivirkningene, men hos noen få kan de være alvorlige og plagsomme.

Fastlegen har en viktig rolle for å oppdage og forebygge en del av disse bivirkningene. Blodtrykk, blodsukkernivå og serum-lipider bør kontrolleres årlig. Bentetthetsmålinger og medikamentell forebygging av osteoporose bør vurderes ved androgendeprivasjonsterapi gjennom flere år (3). Pasienten må oppmuntres til å følge Helsedirektoratets anbefalinger for kosthold og fysisk aktivitet (8).

Det finnes alternativer til konvensjonell androgendeprivasjonsterapi som bør vurderes i spesialisthelsetjenesten og diskuteres med noen pasienter: total androgenblokade (androgendeprivasjonsterapi kombinert med antiandrogener) og intermitterende androgendeprivasjon. Disse alternativene er avhengige av sykdomsforløp og symptomer (3).

To studier har vist at tidlig bruk av docetaksel (Taxotere) sammen med androgendeprivasjonsterapi allerede i kastrasjonsfølsom fase gir økt overlevelse hos pasienter med metastatisk prostatakreft sammenlignet med androgendeprivasjonsterapi alene (5, 6). Disse studiene viste en gjennomsnittlig overlevelsesgevinst på henholdsvis 14 og 15 måneder i gruppene som fikk docetaksel i tillegg til androgendeprivasjonsterapi. I begge studiene fant man størst effekt hos dem med mest avansert sykdom.

Induksjonsbehandling med docetaksel bør vurderes innen tre måneder etter oppstart av kastrasjonsbehandling hos de fleste pasienter med nylig diagnostisert metastatisk prostatakreft (3). Cytostatikabehandling skal administreres ved kreftpoliklinikk i regi av onkolog.

Kastrasjonsresistent fase

Kastrasjonsresistens innebærer PSA-stigning eller progrediering av metastaser mens serum-testosteron er på kastrasjonsnivå (3). Tidspunkt for oppstart og valg av medikamenter må være basert på pasientens allmenntilstand og ønsker, effekter og bivirkninger.

Kastrasjonsbehandlingen fortsettes i den kastrasjonsresistente fasen (fig 2) (2, 3). To typer cytostatika (docetaksel, kabazitaksel) og to alternative hormonbehandlinger (enzalutamid, abirateron) har vist seg å være effektive som tilleggsbehandling i denne fasen (2, 3, 9, 10).

Kabazitaksel (Jevtana) er foreløpig ikke godkjent for bruk i det offentlige helsevesen i Norge, ut fra en sentral kostnad-nytte-vurdering. I det nasjonale handlingsprogrammet omtales docetaksel som førstevalg ved kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft. Midlet gis vanligvis som intravenøs infusjon med 1???3 ukers mellomrom i 12 uker, sammen med prednisolon. De som har god respons, fortsetter i ytterligere 2???3 måneder, og de kan ha nytte av flere runder med docetaksel ved ny progrediering. Ved kyndig styring kan slik behandling gi livsforlengelse og bedret livskvalitet, også hos eldre pasienter.

De nye hormonbehandlingene representerer likeverdig annenlinjebehandling. Begge tas som tabletter daglig. Enzalutamid (Xtandi), et «superantiandrogen», er anbefalt som førstevalg i Norge ut fra helseøkonomiske vurderinger (2). Abirateron (Zytiga) hemmer binyrenes androgenproduksjon og kombineres med prednisolon. Disse hormonbehandlingene gis først i denne fasen dersom pasienten er asymptomatisk, ikke ønsker eller ikke kan få cytostatika. Det har vært en klinisk endring på dette feltet de siste årene, som ennå ikke gjenspeiles i de nasjonale retningslinjene (2, 3).

Tidligere var docetaksel eneste medikament med dokumentert overlevelsesgevinst ved kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft, og på grunn av bivirkningene var det vanlig å avvente slik behandling hos pasienter med langsom asymptomatisk progrediering. Nå er medikamentell tumorkontroll i asymptomatisk fase mulig med ingen eller få bivirkninger (9, 10). Fordeler er økt overlevelse, forlenget tid til funksjonstap og opiatkrevende smerter samt senere oppstart med cytostatika. Dårlig respons på den primære kastrasjonsbehandlingen er derimot et argument for tidlig bruk av cytostatika. Rekkefølgen i valg av medikamenter tilpasses imidlertid alltid individuelt, i regi av erfaren onkolog.

Hos pasienter med multiple skjelettmetastaser kan isotopbehandling med radium223 (Xofigo) være aktuelt. Det er en slags systemisk «strålebehandling» som kan gi overlevelsesgevinst og symptomlindring ? med moderate bivirkninger (11, 12). Isotopbehandling gis intravenøst hver fjerde uke inntil seks ganger. Behandlingen kan gjentas under overvåkning av benmargsfunksjonen. Strålehygieniske tiltak må ivaretas fordi pasientens kroppsvæsker er radioaktive den første uken etter infusjonen.

I Norge er immunterapi foreløpig bare aktuelt i kliniske studier. Sipuleucel-T (Provenge) er godkjent i USA som første terapeutiske kreftvaksine ved metastatisk prostatakreft, men den er ikke tilgjengelig i Europa (3).

Behandling av lokale hendelser

Både sykdommen og behandlingen kan føre til plagsomme og alvorlige hendelser som det er viktig å ta hensyn til og tidlig informere pasienten om.

Skjelettsmerter kan behandles med palliativ strålebehandling, steroider og opiater. Ved mistanke om truende ryggmargsskade bør MR-undersøkelse tas raskt. Behandlingen består i tilfelle av umiddelbar administrasjon av høydose steroider kombinert med kirurgi og/eller strålebehandling (2, 3).

Skjelettrelaterte hendelser (patologiske frakturer, ryggmargsskade, kirurgi/stråling av skjelett) kan forebygges med zoledronsyre (Zometa, intravenøs infusjon, offentlig førstevalg) eller denosumab (Xgeva, subkutan injeksjon) (2, 3, 12). Doseringsintervaller og tidspunkt for oppstart med slik behandling er dårlig definert, men det er vanlig å starte ved symptomgivende skjelettmetastaser og gi behandling hver tredje måned. Ved bruk av zoledronsyre eller denosumab bør pasienten først vurderes av tannlege, siden det er risiko for osteonekrose i kjeveben (1???11 %) (3, 13, 14). Pasientene bør bruke kalsium og vitamin D under behandlingen (3).

Obstruksjon av urinveier eller tarm må avlastes ved palliativ kirurgi, drenasje (nefrostomi, JJ-stenter, blærekateter) eller strålebehandling. Ved blødninger kan kirurgi, strålebehandling eller embolisering være aktuelt.



Kirurgi for fred

Fra Nicaragua til Russland og et møte med en levende Lenin. Hjertekirurg Mons Lie har vært opptatt av å være der han kan gjøre mest mulig nytte.

Foto: Heiko Junge/NTB scanpix

Det går en rød tråd fra Lies studietid i England, via kirurgi i Nicaragua og Arkhangelsk, til hans initiativ til etableringen av et kontor for internasjonalt samarbeid ved Oslo universitetssykehus. Den nå pensjonerte hjertekirurgen siterer den cubanske frigjøringsfilosofen José Julián Marti når han oppsummerer hva som har vært sentralt gjennom et langt legeliv:

? Det ene er at det er ethvert menneskes plikt å være der du er mest nyttig. Og det andre er at hvis du kan noe som er av nytte, så sørg for å lære det bort til flest mulig. Dette er en filosofi som ble innpodet oss allerede fra studietiden, sier Lie.

Utsagnet stammer altså fra José Julián Marti, en slags Cubas Henrik Wergeland, og Mons Lie siterer dikteren på spansk før han fortsetter:

? Den kapitalistiske motsatsen til dette er at hvis du kan noe som er av nytte, så sørg for å selge det til høystbydende. Her ligger forskjellen mellom fremskritt og forsprang, sier Lie.

I 1980-årene opererte han for sandinistene i Nicaragua, og gjennom Barents-samarbeidet jobbet han i mange år for at 1,2 millioner russere skulle få et fullgodt kirurgisk tilbud ved sykehuset i Arkhangelsk. Det er åpenbart fremskritt og ikke forsprang som er hans ideal.

? Valget mellom disse to mulighetene har alltid ligget som den store utfordringen i medisin. Den er ikke blitt mindre med den teknologiske og økonomiske utviklingen av faget, kommenterer Lie.

Russiske mestere

Mons Lie er tydelig i sitt budskap. Tidvis nesten formanende, men aldri på noen måte selvhevdende eller bedrevitende. Fremtoningen er mild og vennlig.

? Det høres jo ut som om du har levd ditt liv etter prinsippene som José Julián Marti oppsummerte?

? Jeg vet ikke, nøler han. ? Jeg er hjertekirurg? det er jo ikke akkurat grasrota, svarer han nøkternt.

«Mons Lie er den største filantropen jeg kjenner», har en kilde betrodd oss. Lie ser brydd ut.

? Hmmm? Det vet jeg ikke. Det kan jeg ikke kommentere. Jeg tror ikke jeg er en filantrop. Det jeg synes er spennende og uhyre viktig, er at medisinske tjenester skal være tilgjengelig for alle. Det var et helt sentralt prinsipp i min studietid i Newcastle og grunnleggende for datidens National health service (NHS), forteller Lie.

Under sterk tvil og kraftig overtalelse har han gått med på å la seg portrettere under forutsetning av at vi snakker fag. Bakken er hvitkledd, og solen skinner den dagen vi har avtalt møte, på trygg faglig grunn, i museet på Ullevål. Forrige gang jeg møtte Lie, snakket vi også om legeliv i Russland. Da var det Mikael Bulgakovs En turunusleges bekjennelser vi delte begeistring for. Nå vil han verken snakke om russisk litteratur eller hva han liker privat. Jeg forsøker meg likevel.

? Noen har fortalt at du er glad i dyr?

Et lurt smil er alt jeg får til svar.

? Jeg har også fått fortalt at en av dine høner en gang rømte hjemmefra og stoppet Sognsvannsbanen slik at du måtte tilkalles?

? Nei, det blir en avsporing. La oss holde hønene utenfor.

Det er alt jeg får. Han lar seg ikke lokke til å dele private anekdoter. De faglige, derimot, er han rausere med, og den utrolige historien om Lenin forteller han mer enn gjerne.

Hjertekirurgi fra stupebrettet

Da Thorvald Stoltenberg i 1992 initierte Barents-samarbeidet, et fredsskapende samarbeid for vitenskapelig og kulturell utveksling, var Lie professor ved Universitetet i Tromsø. Han omtaler det som et privilegium at han fikk være med på den medisinske delen av samarbeidet ? et samarbeid som kom i stand etter at Sovjetunionen gikk i oppløsning, og grensen ble åpnet. Lie hadde tidlig en finger med i spillet. Allerede i 1991 startet han en studentutveksling med Det medisinske fakultet ved Universitetet i Arkhangelsk, og han hadde derfor truffet sykehusdirektøren ved byens største sykehus. Han omtaler henne med stor respekt:

? Elekanida Volosevitz var selv utdannet kirurg og ble, 30 år gammel, beordret av kommunistpartiet til stillingen som direktør i 1958. Stillingen hadde hun faktisk i 50 år, frem til hun døde i 2008, forteller Lie. ? I Sovjet-tiden var all høyspesialisert medisin sentralisert til de store byene, og den var gratis. Da Sovjetunionen gikk i oppløsning, var den ikke lenger gratis. Hun skjønte at hvis befolkningen i Arkhangelsk-regionen, et område på størrelse med Frankrike, skulle ha tilgang til hjertekirurgi, måtte de utdanne sine egne hjertekirurger, forteller Lie. Han fortsetter:

? Hun plukket deretter ut to 30 år gamle, ferdig utdannede kirurger. De fikk en begynnende utdanning i hjertekirurgi i Moskva. Dette var i form av et tre måneders opphold der de så på operasjoner og var på forelesninger.

Da de kom tilbake, sa Elekanida: «Nå har jeg gitt dere en utdanning i hjertekirurgi. Nå må dere vise at dere kan operere hjerter. Når dere har vist meg det, skal jeg se om jeg kan skaffe penger til en hjerte-lunge-maskin», gjengir Lie og legger til:

? Det er litt som å si at nå har jeg bygd et svømmebasseng til deg. Når du har vist at du kan stupe fra femmeteren, skal jeg fylle vann i bassenget.

Lenin lever

Da den første dårlige hjertepasienten ble innlagt, hadde de to ferske hjertekirurgene ikke noe valg. Pasienten ville uansett ikke overleve reisen til Moskva.

? De utførte sin første aortokoronare bypass på et bankende hjerte ? uten hjerte-lunge-maskin. Det var også første gang de to gjorde en sternumsplitt. De hadde ikke engang sternumsag, men brukte en giglisag, en slags trådsag, forklarer Lie.

Neste dag sto det på forsiden i Arkhangelsk? største avis: Lenin lever!

Pasienten het Lenin.

Fra den dagen var hjertekirurgi et tilbud også til befolkningen i Arkhangelsk-regionen. Gjennom det mangeårige samarbeidet med sykehuset i Tromsø, og senere også Ullevål, Rikshospitalet og Brompton sykehus i London, ledet av Lie, ble det etter hvert bygd opp en komplett hjertekirurgisk avdeling i Arkhangelsk.

Nei til atomvåpen

I en konfliktfylt verden er han opptatt av at medisinen kan brukes til fredsskapende samarbeid.

? Jeg beklager sterkt de krefter i Norge som vil gjøre Russland til vår fiende. Vi har tradisjonelt hatt et godt samarbeid med Russland. De har aldri truet oss, og vi har mye felles. Russiske soldater har stått på norsk jord én gang, og det var i 1944???45 da de frigjorde Finnmark. Da reiste de det norske flagget på hver eneste skanse de erobret og trakk seg tilbake, forteller Lie.

Han har selv opplevd krigen og måtte flykte med sin familie til England da han var liten. Fem år gammel begynte han på skole like utenfor Oxford, og han studerte senere medisin i Newcastle. Det sies at han snakker perfekt Oxford?engelsk og siterer engelsk lyrikk som en innfødt. Sitt nære forhold til engelsk kultur får jeg ham likevel ikke til å utdype. Igjen sniker jeg meg til å snakke om noe ikke-faglig. Faren, Nils Lie, var forlagsmann og nær venn av Nordahl Grieg. Sammen skrev de Norges første påskekrim, Bergenstoget plyndret i natt!, under pseudonymet Jonatan Jerv. Et spennende poeng, synes jeg, men heller ikke dette mener Lie det er verdt å snakke om. Når jeg derimot leder samtalen inn på hans engasjement mot atomvåpen, blir han langt mer snakkesalig. Han legger mer enn gjerne frem detaljer fra sin første antiatomvåpenmarsj og sitt arbeid med foreningen Norske leger mot atomvåpen.

? Verdens 15 000 atomvåpen representerer den største trusselen menneskeheten i dag står overfor. Den store spenningen i verden øker risikoen for at atomvåpen kan bli brukt. Det finnes bare én kur, og det er forbud og avskaffelse. Under FN-avstemningen i fjor stemte Norge mot et forbud mot atomvåpen, sammen med 38 andre land. Sverige derimot, sammen med 123 andre, stemte for, forteller Lie, åpenbart oppgitt over Norges ståsted. Han håper at Norge gjør som Sverige neste gang.

Liv og død

Engasjementet for internasjonalt fredsarbeid og et mer rettferdig helsevesen er utrettelig.

? Da jeg startet et kontor for internasjonalt samarbeid ved Ullevål sykehus, var hensikten i større grad å utnytte ekspertisen som finnes ved universitetssykehusene til statlig norsk medisinsk bistand. Et arbeid som for øvrig er blitt fremragende videreført av dagens leder. Som en del av dagens kommersialisering i medisinen, har man fått en økende subspesialisering. Dette har forsterket kløften mellom dem som har og dem som ikke har tilgang til medisinske tjenester, sier Lie.

Han snakker litt fortere og mer engasjert nå.

? Hovedutfordringen til dagens medisin er å minske denne kløften.

Sentraliseringen av norsk sykehusmedisin med nedleggelsen av lokalsykehus og fjerning av kirurgi ved de perifere sykehusene som er igjen, er urovekkende, mener Lie.

Sentralisering er definitivt ikke blant den tidligere avdelingsoverlegens favorittord. Sammenslåingen av Oslos tre hovedsykehus mottar lite anerkjennelse fra Lie. Han husker ennå tiden i 2009 det ble kjent at de tre skulle bli til ett stort: Oslo universitetssykehus. Han hadde den gang ansvaret for omvisningen av en delegasjon av kinesiske helseadministratorer og helsepolitikere som kom på besøk til Ullevål sykehus. Han fortalte dem at Ullevål med sine 7 000 ansatte etter hvert ville bli slått sammen med to andre sykehus i byen og bli til ett, med 22 000 ansatte.

? En av de kinesiske helsearbeiderne spurte meg «Hvorfor i all verden gjør dere det?». «Jeg har stilt det samme spørsmålet uten å få svar, så det vet jeg ikke», svarte Lie og fortsetter historien:

? «Det er ikke mulig å drive et sykehus med 22 000 ansatte og én ledelse», sa kineseren og fortsatte: «til det er et sykehus en for komplisert bedrift».

Med en britisk tendens til «understatement» gjengir Lie sitt svar til den kinesiske helsearbeideren: «Jeg ser ditt poeng», sa jeg da.

Hans bekymring er likevel ikke bare begrenset til norsk sykehusmedisin. Engasjementet for internasjonal ulikhet innenfor en rekke helsespørsmål er aldri langt unna.

The Lancets kommisjon for global kirurgi har avdekket at fem milliarder mennesker ikke har tilgang til kirurgi. Kostnaden ved å gi dem et kirurgisk tilbud er beregnet til 350 milliarder dollar, en tiendedel av hva det koster ikke å ha det, summerer Lie.

Han har erfart at det er mulig å jobbe globalt for en bedre helsetjeneste, og for fire år siden var han tilbake på sykehuset i Arkhangelsk for å feire 20-årsjubileet for den første hjerteoperasjonen.

? Samarbeidet med Norge ble berømmet, og det ble lagt frem detaljer rundt de 7 600 hjerteoperasjonene som var blitt utført ved sykehuset i disse årene. Resultatene er nå fult på høyde med vestlig nivå, opplyser den pensjonerte hjertekirurgen.

? Og Lenin, hvordan gikk det med ham?

? I 2013 levde Lenin fremdeles. Han var ingeniør i fullt arbeid etter operasjonen. Hvert år kom han opp på hjertekirurgisk avdeling på dagen for sin operasjon, kneppet opp skjorten, viste frem arret og sa: «Jeg lever!», forteller Mons Lie og humrer.

For hjertet er livet enkelt. Det slår så lenge det kan, skriver Knausgård i Min kamp. Med hjelp fra denne hjertekirurgen er det blitt enklere for enda flere.

Mons Lie

Født 1938

Daglig leder for Sosialistiske legers forenings klinikk for seksuell opplysning, 1971???75

Dr.med. Oslo, 1976

Avdelingsoverlege, Kar- og thoraxkirurgisk avdeling, Regionsykehuset i Tromsø, 1990???96

Professor i kirurgi, Universitetet i Tromsø, 1992???97

Leder for Studiestyret for medisin, Universitetet i Tromsø, 1994???96

Leder for Norske leger mot atomvåpen, 1992???96

Æresdoktor ved Det nordrussiske medisinske universitet, 1997

Avdelingsoverlege ved Thoraxkirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål, 1996???2002

Senterdirektør, Hjerte- og lungesenteret, Oslo universitetssykehus, Ullevål, 2002???06

Leder av Hjerte- og karrådet i Nasjonalforeningen for folkehelsen, 1998???2010



Spontane intracerebrale blødninger i Vestfold

Hjerneslag er en hyppig årsak til død og funksjonshemning. De fleste hjerneslag er iskemiske. I de senere år har det vært en betydelig bedring i behandlingen av akutt hjerneinfarkt, med blant annet trombolytisk behandling og trombektomi.

Rundt 13 % av alle hjerneslag i Norge skyldes en spontan intracerebral blødning (1). Disse pasientene har høyere risiko for død eller alvorlig invaliditet enn pasienter med hjerneinfarkt. Dødeligheten er høyest de første dagene etter sykdomsstart. I motsetning til for hjerneinfarkt har det ikke skjedd noen tilsvarende bedring i akuttbehandlingen av spontane intracerebrale blødninger.

Det er usikkert om insidensen av intracerebrale blødninger er endret de siste tiårene (2). Det finnes relativt få data for insidens og forløp her i landet. En studie fra Innherred fra 1994???96 viste en insidens på 32/100 000/år (3), og i en relativt ny studie fra Sørlandet var insidensen 17,6/100 000/år (4).

Vi ønsker med denne studien å beregne årlig insidens av førstegangs spontan intracerebral blødning hos kvinner og menn i ulike aldersgrupper i Vestfold fylke og beskrive forløp og prognose ved tilstanden.

Materiale og metode

I Vestfold fylke blir alle pasienter med symptomer på hjerneslag innlagt i Sykehuset i Vestfold i Tønsberg. Alle pasienter innlagt med nyoppstått spontan intracerebral blødning som var bosatt i Vestfold ble registrert prospektivt i perioden 1.9. 2010???31.5. 2014. Det ble registrert om det dreide seg om en førstegangsblødning eller en reblødning. Pasienter med traumatisk hjerneblødning, blødning i tumor, blødning etter trombolytisk behandling, subduralt hematom og subaraknoidalblødning ble ekskludert.

Symptomdebut ble definert som tidspunkt for nyoppståtte nevrologiske symptomer. Tid fra symptomdebut til innleggelse, bruk av antikoagulerende midler og platehemmere, tidligere sykdommer som hypertensjon, diabetes mellitus, atrieflimmer og tidligere hjerneslag samt akuttbehandling ble registrert. Variablene ble registrert fra journalen og lagt inn i et eget register.

Alle pasientene gjennomgikk CT-undersøkelse av hodet ved innleggelsen. Blødningslokalisering og eventuell gjennombrudd av blødning til ventrikkelsystemet ble angitt, og blødningsvolumet ble målt på CT-bildene som A × B × C/2 cm3, der A er blødningens største diameter i et bildesnitt, B er diameteren vinkelrett på A og C er antall snitt med synlig blødning multiplisert med snittykkelsen (5).

Så raskt som mulig etter tremånederstidspunktet for symptomdebut ble pasientene kontrollert poliklinisk eller kontaktet per telefon. Der pasienten ikke kunne kontaktes direkte, ga pårørende eller sykehjemspersonell informasjon. Registreringstidspunktet ble satt til 90 dager etter blødningen.

Modifisert Rankins skala (mRS) ble registrert (6). Dette er er et mål på nevrologiske utfall etter blødningen, hvor verdien 0 er «helt funksjonsfrisk» og 5 er «helt pleietrengende». Barthels ADL-indeks (aktiviteter i dagliglivet, activities of daily living, ADL) ble også registrert (7). Dette er et mål på i hvor stor grad pasienten er selvhjulpen i daglige gjøremål. Skalaen går fra 1 til 20, hvor 1 er «helt hjelptrengende» og 20 er «fullt selvhjulpen». Bruk av pleieressurser i form av liggedøgn i sykehus, rehabiliteringsinstitusjon, sykehjem og bruk av hjemmesykepleie de første 90 dager ble registrert.

Resultatene er behandlet med IBM SPSS Statistics 21 (IBM Corp., USA). Det er brukt khikvadrattest for sammenligning av kategoriske variabler, Mann-Whitneys U-test for sammenligning av ikke-parametriske variabler og uavhengig t-test for sammenligning av kontinuerlige variabler. Statistisk signifikansnivå ble satt til 5 %.

Befolkningsdata ble hentet fra Statistisk sentralbyrå (8). For å beregne insidens brukte vi den gjennomsnittlige befolkningen i Vestfold i studieperioden, som var på 236 200. Vi laget tiårsaldersgrupper, unntatt for de yngste (2). Vi beregnet deretter insidens i hver aldersgruppe for menn, kvinner og samlet, basert på de samme befolkningsdataene. Deretter justerte vi insidensen til den europeiske standardbefolkningen fra både 1976 og 2010 etter befolkningstall fra Eurostat (9) med direkte metode for standardisering (10). For alle rater beregnet vi 95 % konfidensintervall (KI) ved khikvadrattilnærming til Poisson-fordeling.

Prosjektet er forelagt regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk Sør-Øst, som har vurdert det som et kvalitetssikringsprosjekt av et etablert behandlingstilbud (REK-referanse: 2010/1035a). Prosjektet er godkjent av Norsk senter for forskningsdata (NSD, tidligere Norsk samfunnsvitenskapelig datatjeneste) (ref. 24461). Det ble kun samlet inn data som hentes inn i vanlig klinisk praksis. Det ble gitt muntlig informasjon til pasientene ved innleggelsen der dette var mulig. Ved kontroll etter 90 dager ble det igjen informert muntlig om studien.

Resultater

Totalt 201 pasienter ble innlagt med akutt intracerebral blødning i registreringsperioden. Det gir en total insidens for denne tilstanden i Vestfold fylke på 22,7/100 000/år. 19 innleggelser skyldtes ny blødning hos pasienter som hadde hatt én eller flere tidligere. 182 pasienter (102 menn) hadde førstegangs intracerebral blødning. Dette gir en total insidens for førstegangsblødning på 20,5/100 000/år. De videre resultatene omfatter kun pasientene med førstegangsblødning.

Aldersfordeling og insidens for menn og kvinner i de ulike aldersgruppene fremgår av tabell 1. Gjennomsnittsalderen var 72,8 år (spredning 20???101 år). Det var en markant økning i hyppighet av intracerebral blødning etter 60 år. I alle aldersgruppene var det høyere insidens hos menn. Aldersjustert insidens justert for den europeiske standardbefolkningen i 1976 var 13,7/100 000/år, mens insidensen justert for den europeiske standardbefolkningen i 2010 (EU-27 + EFTA) var 22,8/100 000/år.













Tabell 1  Årlig aldersspesifikk insidens for førstegangs spontan intracerebral blødning i Vestfold fylke i perioden 1.9. 2010???31.5. 2014 fordelt etter kjønn og alder. I siste rad vises også insidens etter justering til den europeiske standardbefolkning i a: 1976 og b: 2010 (9)

 

Totalt

 

Menn

 

Kvinner

Alder (år)

Antall

Insidens

(95 % KI)

 

Antall

Insidens

(95 % KI)

 

Antall

Insidens

(95 % KI)

0???49

13

2,3

(0,2???7,2)

 

10

3,5

(0,8???9,5)

 

3

1,1

(0,0???5,6)

50???59

14

11,7

(5,8???20,3)

 

8

13,5

(7,3???22,9)

 

6

10,0

(4,8???18,4)

60???69

35

34,2

(23,5???47,5)

 

22

43,6

(31,5???58,5)

 

13

25,1

(16,2???36,9)

70???79

52

86,9

(69,2???106,8)

 

33

121,8

(100,9???145,1)

 

19

58,0

(44,0???75,0)

80???89

57

166,2

(141,7???193,3)

 

26

193,8

(167,2???222,8)

 

31

148,4

(125,1???173,9)

> 90

11

145,6

(122,8???171,2)

 

3

154,4

(130,6???180,3)

 

8

142,5

(120,1???167,9)

Alle aldre

182

20,5

a: 13,7

b: 22,8

(12,6???31,5)

 

102

23,2

(14,6???34,5)

 

80

17,9

(10,3???27,8)

Tabell 2 viser fordelingen av ulike risikofaktorer for pasientene. 71 pasienter (39,0 %) brukte ingen form for blodfortynnende medisin ved innleggelsen, 43 pasienter (23,6 %) brukte warfarin, enten alene eller i kombinasjon med platehemmer eller lavdose heparin. Atrieflimmer var den vanligste indikasjonen for bruk av warfarin.





Tabell 2  Fordeling av risikofaktorer for pasienter innlagt med førstegangs spontan intracerebral blødning ved Sykehuset i Vestfold i perioden 1.9. 2010???31.5. 2014. Antall (%) der annet ikke er angitt

 

Totalt (N = 182)

Menn (n = 102)

Kvinner (n = 80)

Alder (år), gjennomsnitt ± SD

72,8 ± 13,6

70,3 ± 14,1

75,9 ± 12,4

Hypertensjon

96 (52,7)

55 (53,9)

41 (51,3)

Atrieflimmer

49 (26,9)

29 (28,4)

20 (25,0)

Tidligere hjerneinfarkt

33 (18,1)

17 (16,7)

16 (20,0)

Diabetes mellitus

31 (17,0)

21 (20,6)

10 (12,5)

Platehemmerbruk

70 (38,5)

42 (41,2)

28 (35,0)

Warfarinbruk

43 (23,6)

28 (27,5)

15 (18,3)

Mediant blødningsvolum ved warfarinbruk var 20 ml, uten warfarinbruk 15 ml (p = 0,123). Gjennomsnittlig internasjonalt normalisert ratio (INR) for warfarinbrukere ved innleggelsen var 3,1 (spredning 1,0?? 7,5). 67 % av warfarinbrukerne hadde en INR-verdi i terapeutisk område (2 

To dager etter symptomdebut var dødeligheten i dette materialet 23 % ? syvdagersdødeligheten var 30,1 %, 30-dagersdødeligheten 39,6 % og 90-dagersdødeligheten 40,7 %. 71 pasienter døde av selve hjerneblødningen, mens tre døde av andre årsaker. De som døde, var signifikant eldre (gjennomsnitt 75,6 år) enn de som overlevde blødningen (gjennomsnitt 70,1 år) (p = 0,021).

Warfarinbruk var assosiert med en signifikant økt 90-dagersdødelighet (60,5 %) sammenlignet med ingen bruk av warfarin (34,5 %) (p = 0,002). Også behandling med platehemmer var assosiert med økt 90-dagersdødelighet (41,3 %) sammenlignet med ingen bruk av noen form for blodfortynnende behandling (28,2 %), men denne forskjellen var ikke signifikant (p = 0,111). Det var ingen signifikant forskjell i 90-dagersdødelighet når det gjaldt høyresidige og venstresidige hemisfæreblødninger.

161 pasienter (89,9 %) ble innlagt i løpet av det første døgnet etter symptomdebut og 171 (95,5 %) i løpet av de to første døgn. Gjennomsnittlig liggetid i sykehus for blødningspasientene var 9,4 døgn (spredning 0???67 døgn) og median liggetid var 7,0 døgn.

De fleste pasientene fikk ingen spesifikk behandling rettet mot blødningen. 29 pasienter som brukte warfarin fikk akuttbehandling for å normalisere INR-verdien ? i form av K-vitaminpreparatet fytomenadion (Konakion), protrombinkomplekskonsentrat (Octaplex/Prothromplex) alene eller i kombinasjon med fytomenadion eller koagulasjonsaktivt plasma (Octaplas) i kombinasjon med fytomenadion, plasma eller trombocytter (tab 3).



Tabell 3  Behandling i forbindelse med akutt innleggelse for spontan intracerebral blødning ved Sykehuset i Vestfold i perioden 1.9. 2010???31.5. 2014 (n = 182)

Behandling

Antall

Fytomenadion

11

Fytomenadion + Octaplex/Prothromplex

13

Octaplas + fytomenadion/plasma/trombocytter

5

Operativ behandling

16

Kun symptomatisk behandling

137

16 pasienter fikk operativ behandling i forbindelse med den akutte innleggelsen, som oftest i form av ekstern drenasje eller evakuering av hematomet.

Ti pasienter (5,5 %) hadde en arteriovenøs malformasjon som sannsynlig blødningsårsak. Fire av disse ble operert akutt, med evakuering av hematom og malformasjon. Tre pasienter med arteriovenøs malformasjon døde i akuttfasen, uten operativ behandling.

Figur 1 viser fordelingen av blødningsvolum målt ved innleggelsen. Det var størst hyppighet av de minste blødningene. Dødeligheten økte med økende blødningsvolum, og ved blødningsvolum over 100 ml døde alle pasientene. 72 pasienter (39,6 %) hadde intracerebral blødning med gjennombrudd til ventrikkelsystemet. Tilstedeværelse av gjennombruddsblødning innebar signifikant økt dødelighet, og etter 90 dager var 44 (61,1 %) av disse pasientene døde (p = 0,001). Tre pasienter hadde kun intraventrikulær blødning, og alle disse døde.

Figur 1  Blødningsvolum i ml målt ved CT-undersøkelse ved innleggelsen og 90-dagersdødelighet hos personer med førstegangs spontan intracerebral blødning innlagt i Sykehuset i Vestfold i perioden 1.9. 2010???31.5. 2014 (n = 182)

Av de 108 pasientene som overlevde hjerneblødningen, bodde 103 i egen bolig før denne inntraff. Tre måneder senere var 73 (67,6 % av de overlevende) tilbake i egen bolig. 23 av disse hadde tilsyn fra hjemmesykepleien, med totalt 450 besøk siden utskrivning fra sykehuset. For dem som overlevde sykehusoppholdet, var det benyttet i alt 140 døgn i kommunal institusjon eller annen rehabiliteringsinstitusjon. Tabell 4 viser pasientenes bosted før og tre måneder etter blødningen.







Tabell 4  Bosted før og tre måneder etter førstegangs spontan intracerebral blødning for overlevende innlagt ved Sykehuset i Vestfold i perioden 1.9. 2010???31.5. 2014 (n = 108)

 

Før blødning

 

Tre måneder etter blødning

 

Antall

(%)

 

Antall

(%)

Egen bolig uten hjemmesykepleie

86

(79,6)

 

50

(46,3)

Egen bolig med hjemmesykepleie

17

(15,7)

 

23

(21,3)

Rehabiliteringsinstitusjon

0

   

9

(8,3)

Omsorgsbolig

1

(0,9)

 

1

(0,9)

Sykehjem

4

(3,7)

 

24

(22,2)

Mangler opplysning

0

???(0)

 

1

(0,9)

Totalt

108

   

108

 

Gjennomsnittlig Barthels ADL-indeksverdi for de overlevende var 16,1 (spredning 1???20). 50,0 % av dem som overlevde, hadde en meget god funksjon, med en Barthels ADL-indeksverdi på 19 eller 20 tre måneder etter blødningen. De som var hjemmeboende (n = 73) hadde en gjennomsnittlig Barthels ADL-indeksverdi på 18,8 (spredning 12???20), mens sykehjemspasientene (n = 24) hadde en gjennomsnittlig verdi på 9,5 (spredning 1???17).

Gjennomsnittlig mRS-verdi for alle de overlevende pasientene var 2,15 (0???5). De som var hjemmeboende, hadde en gjennomsnittlig verdi på 1,36, mens sykehjemspasientene hadde en gjennomsnittlig verdi på 4,17. Av dem som bodde hjemme etter tre måneder var det ingen med en mRS-verdi på 5 og tre med en mRS-verdi på 4.

Hjemmeboende hadde hatt et signifikant lavere gjennomsnittlig blødningsvolum (14 ml) enn de som oppholdt seg i institusjon (20 ml) (p = 0,040).

Diskusjon

Vårt materiale fra Vestfold fylke omfattet 182 pasienter med førstegangs spontan intracerebral blødning. Dette er den største prospektive studien av hjerneblødninger i Norge. Vi fant en totalinsidens for førstegangs intracerebral blødning på 20,5/100 000/år. Dette er nok en minimumsinsidens, da noen pasienter fra Vestfold kan ha fått hjerneblødning utenfor fylket uten at de er blitt overført til Sykehuset i Vestfold. Det kan også være pasienter med mindre blødninger som ikke er blitt innlagt i sykehus.

Det er ikke gjort mange norske studier av insidensen av intrakraniale blødninger. En studie fra Innherred fra årene 1994???96 viste en totalinsidens av intracerebral blødning på 32/100 000/år (3). Denne studien omfattet også pasienter med gjentatte blødninger. I en stor norsk studie av intracerebral blødning fra Sørlandet med 134 pasienter fant man en totalinsidens på 17,6/100 000/år for førstegangsblødning (4). Blødninger fra vaskulære malformasjoner var ikke ekskludert i denne studien, men tre pasienter med isolert intraventrikulær blødning var ekskludert. Aldersjustert til en standard europeisk befolkning fra 1976 fant vi en totalinsidens på 13,7/100 000/år, som er i samsvar med studien fra Sørlandet (12,5/100 000/år). Den europeiske befolkningen er totalt sett blitt eldre siden 1976, og vi fant en aldersjustert insidens til en standard europeisk befolkning fra 2010 på 22,8/100 000/år (9).

I en internasjonal metaanalyse ble det funnet en insidens av spontane intracerebrale blødninger på 24,6/100 000/år (2). Det var stor forskjell mellom ulike land. Mange av de inkluderte studiene hadde med pasienter med udefinert hjerneslag og også pasienter som manglet radiologisk utredning. I en stor prospektiv studie fra Sør-Sverige fant man en insidens av primær intracerebral blødning på 30,0/100 000/år (11).

Spontan intracerebral blødning rammer hovedsakelig den eldre delen av befolkningen, og insidensen øker med alderen. I aldersgruppen over 90 år fant vi en noe lavere insidens enn i aldersgruppen 80???89 år. Det er få pasienter i denne gruppen og overlappende konfidensintervaller, slik at dette sannsynligvis ikke er reelt. Imidlertid viste studien fra Sør-Sverige også en ikke-signifikant redusert insidens av intracerebral blødning hos menn i den eldste aldersgruppen (? 85 år) (11).

Prognosen er dårligere for de eldste pasientene. De som døde av blødningen, hadde en signifikant høyere alder enn de som overlevde. Stort blødningsvolum ved innleggelsen var assosiert med dårlig prognose. Det er kjent at et hematom kan vokse noe i løpet av det første døgnet etter start av blødningen (12). Vi har kun målt hematomvolumet ved innleggelsen.

Spontan eller primær intracerebral blødning er ikke noen entydig betegnelse. I de fleste insidensstudier har man ekskludert pasienter med traumatisk hjerneblødning, blødning i tumor, blødning etter trombolytisk behandling, subduralt hematom og blødning fra aneurismer, slik vi har gjort. I noen studier har man også ekskludert pasienter med arteriovenøse malformasjoner. Vi har inkludert pasienter med akutt blødning fra slike malformasjoner, blant annet for å kunne sammenligne med de andre norske insidensstudiene.

Mens hyppigheten av iskemisk hjerneslag har gått noe ned de siste tiår, er det usikkert om dette er tilfellet når det gjelder hjerneblødninger (2, 13, 14). Dette kan skyldes at bruken av antikoagulasjonsbehandling har økt i samme periode (13). Internasjonale data spriker imidlertid. En finsk studie viser nedgang i warfarinrelaterte hjerneblødninger og lavere dødelighet på tross av økt warfarinbruk over tid (15).

Symptomene på hjerneblødning oppstår oftest akutt og er alarmerende. De fleste kommer derfor raskt til sykehus. I vårt materiale ble 89,9 % av pasientene innlagt i løpet av det første døgnet etter symptomdebut. Gjennomsnittlig antall liggedøgn for pasienter med spontan intracerebral blødning var 9,4 døgn. Dette er lengre liggetid enn for andre typer hjerneslag. I 2014 var gjennomsnittlig antall liggedøgn for pasienter med alle typer hjerneslag ved Sykehuset i Vestfold 5,7 døgn (1).

Bruk av antikoagulerende midler gir økt risiko for intracerebral blødning. Warfarinbruk ga i vår studie en signifikant økt dødelighet. Dette er også funnet i andre studier (4). De nye perorale antikoagulasjonsmidlene ble introdusert på slutten av inklusjonsperioden. Vi har derfor ikke relevante data for disse medikamentene. Studier har vist at de sannsynligvis innebærer lavere risiko for intracerebral blødning enn warfarin (16).

Platehemmerbruk gir også økt risiko for intracerebral blødning (17). Vi fant at de som brukte platehemmere, hadde en ikke-signifikant økt dødelighet sammenlignet med pasienter som ikke sto på noen blodfortynnende behandling.

Hypertensjon er en viktig risikofaktor for både iskemisk hjerneslag og hjerneblødning. Over halvparten av våre pasienter hadde hypertensjon.

Prognosen for pasienter med hjerneslag er over flere tiår blitt bedre (18). Dette gjelder hovedsakelig iskemiske hjerneslag. Spontan hjerneblødning er fortsatt en alvorlig tilstand med høy dødelighet. 30-dagersdødeligheten i vårt materiale var på 39,6 %. Dette er i samsvar med de andre norske studiene fra Innherred (37,8 %) (3) og Sørlandet (36,6 %) (4). I en internasjonal metaanalyse var median dødelighet etter 30 dager 40,4 % (2). I en annen oversikt over flere mindre studier var 30-dagersdødeligheten 42 % (19). I en stor finsk retrospektiv studie var 51 % av pasientene med blødning døde etter 28 dager (20). Det kan se ut til at dødeligheten ved spontan hjerneblødning har holdt seg nokså konstant over flere tiår (2).

Et tidligere materiale fra en større internasjonal studie viste at pasienter med høyresidig hemisfæreblødning hadde høyere risiko for død innen 90 dager enn dem med venstresidig blødning (21). En slik forskjell ble ikke funnet i vårt materiale.

De fleste pasienter med spontan intracerebral blødning behandles konservativt (22). Et markert forhøyet blodtrykk kan gi økt hematomvekst og bør senkes. Ifølge retningslinjer fra European Stroke Organisation (ESO) fra 2014 er det trygt å senke det systoliske blodtrykket til 23). Styrken på anbefalingen er imidlertid svak.

Ved warfarinassosiert blødning bør man forsøke å reversere antikoagulasjonsbehandlingen og normalisere INR-verdien der dette er mulig. Ved blødning assosiert med bruk av dabigatran foreligger det nå et antidot ? idarusizumab.

Kirurgisk behandling anbefales ved blødninger i lillehjernen og ved blødninger fra arteriovenøse malformasjoner (24). Ekstern drenasje er også aktuelt ved truende hydrocephalus. Det er usikkert om det er nyttig å evakuere supratentorielle hematomer (25). En stor randomisert studie viste ingen sikker effekt av tidlig kirurgi ved supratentorielle hematomer sammenlignet med konservativ behandling (25). En metaanalyse viste heller ingen bedre effekt av kirurgi sammenlignet med konservativ behandling ved slike hematomer (26).

Omtrent halvparten av dem som overlevde hjerneblødningen, hadde få sekveler og kom tilbake til egen bolig uten å trenge ekstra hjelp eller tilsyn. Disse hadde en Barthels ADL-indeks på 19 eller 20, som betyr at de var selvhjulpne når det gjaldt dagliglivets gjøremål. De fleste hjemmeboende hadde en mRS-verdi ? 2, noe som er ansett som et godt resultat etter hjerneslag.

Konklusjon

Vi fant en insidens av spontan førstegangs intracerebral blødning i Vestfold på 20,5/100 000 innbyggere/år for perioden 1.9. 2010???31.5. 2014. En høy andel av pasientene fikk antikoagulasjonsbehandling eller brukte platehemmere før innleggelsen, og dødeligheten hos disse var høyere enn hos dem som ikke hadde fått slik behandling.



En kvinne i 30-årene med brystkreft og bilateral struma

Hos pasienter med symptomer fra ulike organsystemer vil ofte ulike spesialister være involvert i behandlingen. En tverrfaglig tankegang kan være helt avgjørende for tidlig diagnostikk og livreddende preventive tiltak.

En kvinne i slutten av 30-årene ble innlagt elektivt med mistanke om et lokalavansert karsinom i høyre bryst. Av sykehistorien fremgikk det at hun hadde hatt diabetes mellitus type 1 fra 11-årsalderen og fått påvist et ekstra, ikke-fungerende nyreanlegg. Hun hadde vært utredet på lokalsykehus for bilateral struma med ultralyd og CT hals et par år tidligere. I disse undersøkelsene konkluderte man med kolloid knutestruma og hadde ingen malignitetsmistanke. Det finnes ingen informasjon om cytologi ble tatt. Pasienten hadde to barn. Flere av pasientens tanter og onkler på mors side av familien var døde av kreftsykdom.

Mistanken om et lokalavansert karsinom i høyre bryst kom etter en mammografiundersøkelse utført på et privat røntgeninstitutt. Pasienten var plaget av ømhet i brystene og hadde bedt om undersøkelsen. Undersøkelsen av brystene og aksillene påviste malignitetssuspekte forandringer i høyre bryst, metastasesuspekte lymfeknuter i høyre aksille samt uspesifikke forandringer i venstre bryst. Den radiologiske diagnosen ble ansett som sikker, og pasienten ble henvist direkte til innleggelse. Biopsier tatt i forbindelse med innleggelsen viste et duktalt mammakarsinom i høyre bryst og lymfeknutemetastase i høyre aksille.

Cytologisk prøve fra en radiologisk benignt preget lesjon i venstre mamma viste papillære cellegrupper uten tegn til atypi. Biopsi ble ikke tatt fra denne lesjonen. Ny radiologisk utredning av thyreoidea viste et bilde forenlig med kolloid knutestruma, men cytologiske prøver inneholdt for lite materiale og var ikke diagnostiske. Pasienten fikk preoperativ cellegiftbehandling og mistet håret. Det viste seg å være vanskelig å finne en parykk som var stor nok til hennes hode. Syv måneder etter oppstart av cellegiftbehandlingen ble det utført ablatio av høyre bryst med påfølgende postoperativ strålebehandling.

Synkrone funn av tumorpregede forandringer i brystene og thyreoidealappene hos yngre personer er uvanlig. Ved funn av malign neoplasi i et av disse organene vil det være viktig å avklare hvorvidt tumorer påvist i det andre organet representerer metastase eller en ny primærtumor. Det kan få behandlingsmessige konsekvenser.

På grunn av trykksymptomer på halsen og respirasjonsubehag ble det utført en ny radiologisk vurdering av thyreoidea med cytologiske prøver, men heller ikke disse ga tilstrekkelig diagnostisk materiale. Pasientens venstre thyreoidealapp ble fjernet året etter at hun ble behandlet for kreft i høyre bryst, uten at det forelå noen preoperativ cytologisk diagnose. Makroskopisk undersøkelse av venstre thyreoidealapp viste multiple tettliggende knuter (fig 1). Histologisk undersøkelse viste et uvanlig bilde med tettliggende follikulære adenomer og adenomatøse kolloide knuter (fig 2). De påviste forandringene samsvarer med funn som i litteraturen er beskrevet som karakteristisk for Cowdens syndrom (CS), som er en dominant arvelig tilstand som blant annet karakteriseres av tallrike benigne og maligne neoplasier og hamartomer. Histologibesvarelsen indikerte at bildet kunne gi mistanke om Cowdens syndrom, og pasienten ble henvist til genetisk utredning. Samme år som venstre thyreoidealapp ble fjernet, ble det også fjernet et kavernøst hemangiom fra huden på venstre lår.

Fosfatase og tensin homolog-genet, PTEN, er et tumorsuppressorgen og har en sentral rolle i kontroll av celleproliferasjon, differensiering og apoptose (1). Mutasjon i genet bidrar til økt cellulær proliferasjon, og somatiske mutasjoner i PTEN-genet er assosiert med en rekke ulike typer kreft (2, 3). PTEN- hamartomtumorsyndromer (PHTS) er sjeldne, arvelige tilstander og skyldes kimbane mutasjoner i PTEN-genet. Tilstanden inkluderer Cowdens syndrom, Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrom (BRRS), Proteus syndrom eller Proteus-lignende syndromer og autismelignende syndromer assosiert med makrokefali (4).

Rundt to år etter at hun fikk påvist mammakarsinom kom pasienten i følge med sin mor til genetisk veiledning. Mor opplyste at pasienten hadde vært mye syk som barn. I løpet av barneårene ble det påvist nasale polypper, hun ble tonsillektomert og appendektomert, og det ble påvist diabetes mellitus. Mor fortalte at pasienten alltid hadde hatt et stort hode og at dette første gang ble registrert da pasienten var nyfødt. Pasienten ble kontrollert i ett års tid for dette. Utredning i barneårene utelukket hydrocephalus som årsak til hennes økte hodeomkrets. Den økte hodeomkretsen kunne forklare hvorfor det i forbindelse med cellegiftbehandlingen var vanskelig å finne en parykk som var stor nok til pasientens hode.

Det kom frem at pasienten hadde vært henvist til genetisk utredning 12???13 år tidligere på grunn av en opphopning av bryst- og eggstokkreft i hennes mors familie. På det tidspunktet hadde ikke pasienten kreft. Hennes mor hadde heller ikke kreft, og det var ikke indikasjon for ytterligere genetisk utredning og gentesting. På denne tiden var gentesttilbudet relativt begrenset, og det forelå ikke tilbud om testing for mutasjon i PTEN-genet. Pasientens far døde da han var midt i 50-årene, men ikke av kreft.

I forbindelse med den genetiske veiledningen hun var henvist til med mistanke om Cowdens syndrom, ble det påvist hudmanifestasjoner som er karakteristiske ved PTEN-mutasjon (papillomer og trichilemmomer). Gentest viste en mutasjon i PTEN-genet. Sammenholdt med det kliniske bildet passet dette med Cowdens syndrom.

Figur 1  Bilde (makroskopisk) fra venstre thyreoidealapp med en stor og flere mindre knuter. Begge foto: Krystyna Kotanska Grøholt

Figur 2  Bilde (mikroskopisk) fra venstre thyreoidealapp med to tettliggende follikulære adenomer

Cowdens syndrom er en dominant arvelig tilstand som blant annet karakteriseres av tallrike hamartomer, som er overvekst av vevskomponenter som normalt skal være til stede i den aktuelle lokalisasjonen, i hud og slimhinner. Hudforandringene kan bestå av papillomer i munnslimhinne og på tunge, trichilemmomer, oftest lokalisert til ansiktet, særlig rundt nese, øyne og munn, og/eller fortykket hud på hender og føtter, såkalt akral keratose (5, 6). Det er også vanlig med hemangiomer, lipomer og nevrofibromer. Godartede forandringer i thyreoidea (kolloide knuter, adenomer), bryst (fibroadenomer, fibrocystiske forandringer) og tarm (hamartomer, ganglionevromer) er hyppig forekommende (5, 6). Nesten alle med Cowdens syndrom har hodeomkrets over 97,5-prosentilen (7). Makrokefali ved Cowdens syndrom er sannsynlig sekundær til megencephalus (7). Mange med syndromet har lærevansker, noen har redusert mental kapasitet og også motoriske forandringer. Den individuelle variasjonen er stor (5, 6).

Det er en betydelig forhøyet kreftrisiko, der brystkreft, kreft i thyreoidea, livmorkreft og nyrekreft er de hyppigst forekommende kreftformene (8).

Det er vanlig å anta at flere enn 90 % av personene som har Cowdens syndrom fremstår med fenotypen i 20-årsalderen. De diagnostiske kriteriene for syndromet er blitt revidert flere ganger (6, 9) (ramme 1).

RAMME 1 Kliniske kriterier ved Cowdens syndrom

Pasienten må fylle ? 3 hovedkriterier hvorav et må være makrocephalus, Lhermitte-Duclos sykdom eller gastrointestinale hamartomer, alternativt to hovedkriterier og tre bikriterier. Rammen er modifisert fra Pilarski og medarbeidere (6)

Hovedkriterier

Brystkreft

Endometriekreft, epitelial

Thyroideakreft, follikulær

Gastrointestinale hamartomer, inkl.ganglionevromer, ekskl. hyperplastiske polypper, ? 3

Lhermitte-Duclos sykdom, voksen

Makrocephalus, ? 97-prosentilen: 58 cm for kvinner, 60 cm for menn

Makulær pigmentering av glans penis

Multiple mukokutane lesjoner:

Multiple trichilemmomer (? 3, minst en verifisert ved biopsi)

Multiple palmoplantare keratoser (? 3)

Mukokutane nevromer (? 3)

Orale papillomer (? 3)

Bikriterier

Autismelignende syndrom

Tarmkreft

Øsofageal glykogen akantose (? 3)

Lipomer (? 3)

Mental retardasjon (IQ ? 75)

Nyrecellekarsinom

Testikulær lipomatose

Thyroideakreft, papillær eller follikulær

Andre thyroidealesjoner, f.eks. adenomer, knutestruma

Vaskulære anomalier

Det ble gjort videre genetiske undersøkelser i familien. Pasientens mor ble testet, men hun hadde ikke genfeilen i PTEN-genet. På grunn av opphopning av bryst- og eggstokkreft i mors familie ble det også gjort analyse av BRCA1- og BRCA2- genene, som ikke viste mutasjon. Det kan ikke utelukkes at PTEN-genfeilen kom fra pasientens avdøde far. Alternativt var den nyoppstått hos pasienten.

Etter utredning hos medisinsk genetiker ble pasienten henvist til utredning av gjenværende venstre bryst. Det var da gått to år etter at karsinom ble diagnostisert i høyre bryst. MR-undersøkelse av venstre bryst påviste en malignitetssuspekt lesjon, biopsi viste infiltrerende duktalt karsinom, og pasienten ble operert med ablatio av venstre bryst. Parallelt med påvisningen av mammakarsinomet i venstre bryst ble det ved fornyet ultralyd av høyre thyreoidealapp funnet multiple, til dels store og uavklarte knuter. Cytologisk prøvetaking fra en liten knute i høyre thyreoidealapp viste et cellebilde forenlig med en kolloid knute, mens materialet fra en stor knute ikke var diagnostisk. Med bakgrunn i økende trykksymptomer og ubehag på halsen ble gjenværende høyre thyreoidealapp fjernet få måneder etter ablatio av venstre bryst. Histologien av høyre thyreoidealapp viste et 90 mm stort follikulært adenom og flere adenomatøse kolloide knuter, samsvarende med funn i venstre thyreoidealapp.

MR- og CT-undersøkelser av pasienten senere samme år viste forandringer forenlig med skjelettmetastaser i columna og bekken samt multiple små forandringer forenlig med lungemetastaser. Klinisk ble disse forandringene oppfattet som spredning fra pasientens mammakarsinom, og det ble startet cellegiftbehandling. Pasienten er i live og får jevnlig oppfølging og behandling.

Diskusjon

Cowdens syndrom fikk sitt navn fra Rachel Cowden, den første pasienten som ble beskrevet med mange av de karakteristiske forandringene som påvises i denne pasientgruppen (10). Cowdens syndrom er sjeldent. En nederlandsk klinisk epidemiologisk studie fra 1999 har estimert prevalensen til å være mellom 1?:??200 000 og 1?:??250 000 (11), men da syndromet har et variabelt klinisk uttrykk og ofte er vanskelig å gjenkjenne, antas dette å være en underestimering (9). Et økt tilbud om gentester kan bidra til å avklare hvor hyppig sykdommen er, også hos dem som ikke fyller de klassiske kliniske kriteriene. Det er anslått at 10???47 % av personer med PTEN-mutasjon har en de novo-mutasjon (12), det vil si at ingen av pasientens foreldre har mutasjonen.

Den store variasjonen i kliniske uttrykksformer av Cowdens syndrom gjør det utfordrende å stille diagnosen. Ikke alle pasienter med påvist genfeil i PTEN-genet oppfyller de kliniske kriteriene for syndromet, og tilsvarende kan det være pasienter som fyller de kliniske kriteriene for Cowdens syndrom, men som ikke har påvist mutasjon i PTEN-genet (13). Mange karakteristika for Cowdens syndrom er subtile og hyppig forekommende i den generelle befolkningen. Kliniske funn i ulike organer som hud, thyreoidea, bryst, tarm, sentralnervesystem og bløtvev, inkludert kar og urogenitalsystemet, gjør at pasienten blir ivaretatt av leger innenfor ulike spesialiteter med risiko for ikke å se sammenhengen. Ofte vil hudlegene være de første som møter pasienter med syndromet (14, 15). Påvisning av en PTEN-mutasjon vil gjøre det mulig å behandle premaligne tilstander og dermed bedre overlevelsen. Pasientens slektninger (foreldre, søsken og barn) bør tilbys gentesting. Barn med PTEN-genfeil kan i sjeldne tilfeller utvikle kreft i tillegg til godartede knuter i skjoldbruskkjertelen (8). Derfor er det tillatt å teste barn for dette. Ved funn av multiple hud- og slimhinnepapler hos unge pasienter bør Cowdens syndrom utelukkes. Også bryst- og endokrinkirurger som behandler både bryst- og thyreoidealesjoner, bør tenke på Cowdens syndrom som en diagnostisk mulighet.

Patologene har en sentral og viktig rolle i å avdekke syndromet (16). Nye og bedre patologidatabaser med en samlet oversikt over alle preparatene som er sendt til undersøkelse fra hver enkelt pasient, har gitt patologene et viktig diagnostisk hjelpemiddel til å identifisere pasienter som bør utredes for PTEN-mutasjon. Histopatologisk bør funn av et stort antall tettliggende follikulære adenomer og adenomatøse kolloide knuter medføre anmerkning i besvarelsen med en oppfordring til kliniker om å vurdere henvisning til genetisk utredning med hensyn til Cowdens syndrom. Pasienter som får påvist PTEN-mutasjon, blir anbefalt oppfølging med tanke på å forebygge maligne svulster eller å oppdage svulstene på et tidlig stadium. Retningslinjer for oppfølging har endret seg over tid og varierer noe mellom ulike institusjoner. De siste par årene har vi etablert retningslinjer på bakgrunn av det (8, 13) (ramme 2).

RAMME 2 Anbefalte kontroller

Rammen er modifisert fra Tan og medarbeidere og Gammon og medarbeidere (8, 13)

Årlig ultralyd av skjoldbruskkjertel er sjelden aktuelt før tiårsalder. Profylaktisk tyreoidektomi kan vurderes dersom det er vanskelig å vurdere kjertelen på grunn av mye kuler.

Årlig mammografi og MR-undersøkelse av brystene fra 25 år. Profylaktisk mastektomi bør vurderes.

Årlig livmorkontroll med ultralyd og eventuelt prøver fra livmorslimhinnen fra 30 år.

Basis hudundersøkelse etter gentest. Kontroll ved behov eller ca. hvert femte år.

Årlig ultralyd av nyre fra 40 år.

Kolonoskopi hvert femte år fra 40 år.

Pasienten som er presentert i denne kasuistikken hadde i flere år sammensatte kliniske symptomer og funn, men uten at disse ga mistanke om en genetisk sammenheng. Patologene reagerte på det histologiske bildet i thyreoideapreparatet, noe som førte til at pasienten ble henvist til gentesting. Kunnskapen om, og søkelyset på Cowdens syndrom, har vært økende internasjonalt og nasjonalt de siste ti årene, ikke minst som et resultat av stadig bedre tverrfaglig samarbeid. Pasienten i denne kasuistikken fikk sine første symptomer mange år før det var etablert diagnostiske kriterier og oppfølging av denne sjeldne sykdommen. I handlingsprogrammene fra den aktuelle tidsperioden da pasienten fikk påvist brystkreft, var Cowdens syndrom ikke nevnt. Etter dagens handlingsprogram for brystkreft skulle pasienten ha vært henvist til genetisk utredning. Etter at histologiske funn hos den aktuelle pasienten førte til genetisk utredning og påvisning av PTEN-mutasjon, er flere pasienter med PTEN-mutasjon avdekket ved Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus, etter påvisning av et karakteristisk histologisk bilde i thyreoideapreparater.

Da den aktuelle pasienten, på bakgrunn av familiehistorien, ble henvist til genetisk utredning 12???13 år tidligere, hadde hun ennå ikke fått påvist kreft. Dette sammenholdt med at testtilbudet på den tiden var begrenset, gjorde at det ikke var indikasjon for ytterligere genetisk utredning. En tidlig mistanke om Cowdens syndrom hos en eller flere av klinikerne som hadde pasienten til behandling med påfølgende genetisk testing, kunne hos denne pasienten muligens ha ført til forebygging eller tidligere diagnostikk av hennes mammakarsinomer.

Denne kasuistikken viser at tverrfaglig samarbeid omkring pasienter med sammensatte symptomer og funn er viktig. Tverrfaglige møter der sykehistorie, symptomer, kliniske funn, radiologiske funn og patologifunn blir presentert og diskutert, vil kunne bidra til at syndromer av typen Cowdens syndrom blir avdekket så tidlig at profylaktiske tiltak kan iverksettes.



Prehospitalt forløp ved akutt hjerneslag

Hjerneslag er en av de vanligste årsakene til død og den vanligste årsaken til alvorlig funksjonshemning (1). Omtrent 15 000 mennesker rammes av hjerneslag hvert år (1). Flesteparten av pasientene er eldre, og på grunn av økning i antall eldre er det forventet at antall hjerneslag vil øke i fremtiden (2).

Det er beregnet at omtrent to millioner nevroner skades per minutt ved et stort, ubehandlet hjerneinfarkt (3). Behandling med intravenøs trombolyse ved hjerneinfarkt er begrenset av et tidsvindu for behandlingsstart oppad til 4,5 timer etter symptomdebut, og effekten av slik behandling avtar gradvis innenfor dette tidsvinduet (4???6). Dør-til-nål-tid på maksimalt 40 minutter er en nasjonal kvalitetsindikator (7), og ved mange sykehus er det etablert egne logaritmer og rutiner for pasienter som innlegges som «trombolysekandidater». Likevel behandles et fåtall av pasientene med intravenøs trombolyse, primært på grunn av prehospital forsinkelse (8???10). I 2015 kom det flere studier som viste positiv effekt av trombektomi, men også denne behandlingen må gis innenfor et begrenset tidsvindu på seks timer (11).

Alle pasienter med akutt hjerneslag bør innlegges akutt på sykehus. Ved mistanke om akutt hjerneslag bør det umiddelbart tas kontakt med akuttmedisinsk kommunikasjonssentral (AMK) for raskest mulig innleggelse og vurdering for trombolyse/trombektomi. Mange pasienter tar ikke direkte kontakt med AMK-sentralen, og det kan dermed oppstå forsinkelser til trombolytisk behandling. Hvis en pasient med akutt hjerneslag kontakter fastlege/legevakt, bør denne medvirke til rask innleggelse.

Hensikten med denne studien var å beskrive det prehospitale forløpet for pasienter med akutt hjerneslag, inkludert tidsbruk, og forskjeller mellom pasienter som kontakter AMK-sentral sammenlignet med pasienter som kontakter primærhelsetjenesten (fastlege/legevakt), og å studere hvordan helsepersonell ved AMK-sentralene og i primærhelsetjenesten responderte på varsel om pasient med symptomer på hjerneslag.

Materiale og metode

Denne prospektive observasjonsstudien var en del av et større prosjekt om prehospital forsinkelse ved og kunnskap om hjerneslag, gjennomført i perioden 15.4. 2009???1.4. 2010 ved Seksjon for akutt hjerneslag, Nevroklinikken, Akershus universitetssykehus. Alle pasienter i opptaksområdet (til sammen omtrent 360 000 personer 1.1. 2010) med spørsmål om hjerneslag ble innlagt ved Nevroklinikken, uavhengig av alder.

Alle pasienter med hjerneinfarkt og intracerebral blødning som utskrivelsesdiagnose ble inkludert i studien (n = 440), da det før innleggelse og avklaring med CT caput ikke er mulig å differensiere tilstandene. Pasienter med hjerneslagimitatorer (andre endelige diagnoser), forbigående symptomer (endelig diagnose transitorisk iskemisk anfall) eller over ett døgns symptomvarighet før innleggelse ble ekskludert. Pasienter som møtte direkte i akuttmottaket uten kontakt med helsetjenesten på forhånd, og pasienter som fikk hjerneslag under sykehusoppholdet, ble også ekskludert. Figur 1 viser studieinklusjon og -eksklusjon.

Figur 1  Totalt ble alle pasienter med hjerneinfarkt og intracerebral blødning inkludert i studien (n = 440). Pasienter med forbigående symptomer eller over ett døgns symptomvarighet før innleggelse ble ekskludert (n = 141)

Alle pasienter og/eller pårørende ble intervjuet innen 72 timer etter innleggelse, og et strukturert spørreskjema ble fylt ut. I tillegg ble elektronisk pasientjournal gjennomgått slik at relevante data kunne registreres.

Pasientforsinkelse ble definert som tiden fra symptomdebut til første kontakt med helsetjenesten. Prehospital forsinkelse ble definert som tiden fra symptomdebut til ankomst akuttmottak. Kontakt med helsetjenesten inkluderte telefonisk kontakt med AMK-sentralen, telefonisk kontakt med fastlegekontor/legevakt og oppmøte på fastlegekontor/legevakt. Informasjon om tidligere hjerneslag og hjertesykdom ble innhentet fra elektronisk journalsystem. Nevrologiske utfall ble kvantifisert ved bruk av den norske versjonen av National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (skår 0 = ingen symptomer, maksimalskår 42) (12).

Statistikk

Kontinuerlige data presenteres som medianverdier med nedre og øvre kvartil da de ikke var normalfordelte. Sammenligning mellom gruppene ble gjort med Mann-Whitney U?test. Kategoriske data er oppgitt i absolutte tall og prosentverdier, og gruppene ble sammenlignet med Pearson/Fishers eksakte khikvadrattest. P-verdi Etikk

Prosjektet ble vurdert av Regional etisk komité, som konkluderte med at det ikke var fremleggingspliktig. Prosjektet er godkjent av lokalt personvernombud.

Resultater

Totalt 299 pasienter ble inkludert i studien, hvorav 252 med hjerneinfarkt og 47 med intracerebral blødning. Median alder var 75 år (65???82), og 145 (48,5 %) var kvinner. Til sammen 191 (63,9 %) pasienter tok telefonisk kontakt med AMK-sentral som første kontakt med helsetjenesten, mens 61 (20,4 %) pasienter tok telefonisk kontakt med fastlegekontor/legevakt (henholdsvis 36/25), og 47 (15,7 %) pasienter møtte direkte opp på fastlegekontor/legevakt (henholdsvis 14/33) uten forutgående telefonisk kontakt.

Av de 191 pasientene som kontaktet AMK-sentral, ble 179 (93,7 %) kjørt direkte til sykehus i ambulanse, mens 12 (6,3 %) ble bedt om å oppsøke eller ble transportert til fastlegekontor/legevakt. Av disse 12 pasientene ble åtte innlagt med ambulanse.

Av de 61 pasientene som tok telefonisk kontakt med fastlegekontor/legevakt, ble 37 (60,7 %) bedt om å møte opp på fastlegekontoret/legevakten for legevurdering, mens 24 (39,3 %) ble satt over til AMK-sentralen. Av de 37 pasientene som ble bedt om å møte opp på fastlegekontor/legevakt, ble 18 innlagt via AMK-sentralen, mens 19 ble innlagt via annen transportmåte, uten involvering av AMK-sentral.

Av de til sammen 96 pasientene som ble vurdert av fastlege/legevaktslege (oppmøte, både som første- og andrekontakt), ble 44 (45,8 %) innlagt med ambulanse, mens resterende (54,2 %) reiste til sykehus med annen transport. Det prehospitale forløpet er vist i detalj i figur 2.

Figur 2  Prehospitalt forløp ved akutt hjerneslag for pasienter inndelt etter hva som var første medisinske kontakt ? enten akuttmedisinsk kommunikasjonssentral (AMK) eller fastlege/legevakt. Alle pasienter var innlagt i Nevroklinikken, Akershus universitetssykehus, med akutt hjerneslag i perioden 15.4. 2009???1.4. 2010. a) Første medisinske kontakt: oppmøte på fastlegekontor/legevakt, b) Første medisinske kontakt: telefonisk kontakt med fastlegekontor/legevakt, c) Første medisinske kontakt: telefonisk kontakt med AMK-sentral

I tabell 1 oppsummerer vi funn for alle pasienter samlet og inndelt etter AMK-sentral eller fastlegekontor/legevakt som første medisinske kontakt. Pasientene som kontaktet eller møtte opp hos fastlege eller legevakt, hadde signifikant lavere NIHSS-skår (p = 0,001), signifikant lengre pasientforsinkelse (




Tabell 1  Oversikt over pasienter inndelt etter hva som var første medisinske kontakt ? enten akuttmedisinsk kommunikasjonssentral (AMK) eller fastlegekontor/legevakt. Alle pasienter var innlagt i Nevroklinikken, Akershus universitetssykehus, med akutt hjerneslag i perioden 15.4. 2009???1.4. 2010

 

Alle

AMK-sentral

Fastlegekontor/legevakt

P-verdi

Antall (%)

299 (100)

191 (63,9)

108 (36,1)

 

Alder, år, median (nedre og øvre kvartil)

75 (65???82)

76 (67???82)

73 (64???82)

0,308

Kvinner (%)

145 (48,5)

90 (47,1)

55 (50,9)

0,527

Aleneboende (%)

133 (44,5)

82 (42,9)

51 (47,2)

0,691

Tidligere hjerneslag (%)

93 (31,1)

66 (34,6)

27 (25,0)

0,086

Tidligere hjertesykdom (%)

110 (36,8)

77 (40,3)

33 (30,6)

0,093

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)-skår? median (nedre og øvre kvartil)

5 (2???12)

7 (3???17)

3 (1???5)

0,001

Ankomst med ambulanse (%)

247 (82,6)

187 (97,9)

60 (55,6)

Pasientforsinkelse, minutter, median (nedre og øvre kvartil)

66 (18???210)

35 (10???120)

172 (66???383)

Transportforsinkelse, minutter, median (nedre og øvre kvartil)

57 (40???89)

46 (34???60)

115 (66???226)

0,023

Prehospital forsinkelse, minutter, median (nedre og øvre kvartil)

140 (69???362)

83 (59???164)

352 (188???636)

0,018

Hjerneinfarkt (%)

252 (84,3)

156 (81,7)

96 (88,9)

0,100

Intravenøs trombolyse, antall/antall hjerneinfarkt (%)

22/252 (8,7)

20/156 (12,8)

2/96 (2,1)

0,003

Diskusjon

Denne studien viste at av totalt 299 pasienter med akutt hjerneslag kontaktet 63,9 % av pasientene AMK-sentral som første kontakt med helsetjenesten, hvorav 93,7 % ble transportert direkte til sykehus i ambulanse. Av de pasientene som kontaktet fastlegekontor eller legevakt per telefon, ble 60,7 % bedt om å møte opp på fastlegekontoret eller legevakten. Av de pasientene som ble vurdert av fastlege eller legevaktslege, ble 45,8 % transportert til sykehus i ambulanse. Pasientene som kontaktet primærhelsetjenesten som første medisinske kontakt (telefonisk kontakt eller oppmøte på fastlegekontor/legevakt), hadde mildere utfall og lengre pasientforsinkelse enn pasientene som kontaktet AMK-sentralen. Omtrent halvparten av pasientene som etter telefonisk kontakt med fastlegekontor/legevakt ble bedt om å møte opp på fastlegekontoret/legevakten, ble innlagt uten involvering av AMK-sentralen.

Trombolysefrekvens ved hjerneinfarkt er en nasjonal kvalitetsindikator, og for andre tertial 2015 var landsgjennomsnittet 14,6 % (13). Indikatoren inkluderer kun pasienter opptil 80 år. Av ti nye nasjonale kvalitetsindikatorer som ble offentliggjort av Helsedirektoratet i februar 2016, omhandlet tre av disse hjerneinfarkt (14).

Til tross for innleggelse innenfor tidsvindu finnes absolutte og relative kontraindikasjoner mot intravenøs trombolyse, og behandlingen blir gitt etter en helhetlig vurdering. Likevel viser flere studier at prehospital forsinkelse er den vanligste årsaken til lav trombolysefrekvens, det vil si at mange av pasientene kommer for sent til sykehuset til å kunne vurderes for intravenøs trombolyse (15???17). I den forbindelse har man konsentrert seg om informasjonskampanjer om hjerneslag rettet mot den generelle befolkningen og mot spesielle befolkningsgrupper (18???20). Studier viser at slike kampanjer har god, men kortvarig effekt, og at økt kunnskap om hjerneslag ikke nødvendigvis fører til endret atferd/handling på sikt (21). Akronymet FAST (Face, Arm, Speech, Time) er blitt brukt i flere engelsktalende land. I Norge er ulike akronymer blitt brukt (22), og det er foreslått landsomfattende opplysningskampanjer, med eller uten akronymer. I en nylig publisert norsk studie ble effekten av en informasjonskampanje om hjerneslag på Vestlandet evaluert. I studien konkluderte man med god effekt i seks måneder med tanke på trombolysefrekvens og antall innleggelser med spørsmål om hjerneslag, men med avtagende effekt senere i forløpet (23).

I denne studien ble ni av ti pasienter som kontaktet AMK-sentralen transportert direkte til sykehus i ambulanse, mens kun fire av ti pasienter som kontaktet primærhelsetjenesten ble overført til AMK-sentralen og direkte sykehusinnleggelse. «Omveien» om fastlegekontor eller legevakt medfører unødvendig tidstap og høy risiko for at pasienten ikke kan vurderes for intravenøs trombolyse eller trombektomi innenfor et begrenset tidsvindu. Pasientene som tok telefonisk kontakt eller møtte opp på fastlegekontor/legevakt hadde lavere NIHSS-skår enn pasientene som kontaktet AMK-sentralen, men milde utfall er ingen kontraindikasjon mot intravenøs trombolyse (6, 24), og utfallene kan forverres senere i forløpet. På den andre siden ble ikke type symptomer registrert i denne studien, og det kan antas at en høyere andel av disse pasientene hadde atypiske symptomer slik at andre diagnoser enn hjerneslag ble vurdert som mer sannsynlige, og dermed den initiale vurderingen via fastlegekontor/legevakt. I tillegg hadde pasientene lengre pasientforsinkelse enn pasientene som kontaktet AMK-sentralen, slik at flere av disse uansett ikke kunne ha blitt vurdert for intravenøs trombolyse eller trombektomi.

Hjerneslagsymptomer er på mange måter mer utfordrende enn for eksempel koronarsuspekte symptomer, både på grunn av variasjon i symptombilde og grad av symptomer, men også på grunn av mulighet for kognitive utfall og kommunikasjonsproblemer (afasi, dysartri) eller manglende forståelse av egen situasjon. Over 60 % av pasientene som kontaktet fastlegekontor eller legevakt ble bedt om å møte opp på fastlegekontoret eller legevakten, noe som medførte unødvendig tidstap. Et mulig tiltak for å redusere dette tidstapet kan være å fokusere på økt opplæring/undervisning om hjerneslag for helsepersonell som møter pasienter med mulig hjerneslag i akuttfasen som første medisinske kontakt, noe som også er blitt foreslått av Akuttutvalget (25, 26). Slik undervisning bør rettes spesielt mot de som besvarer telefonsamtaler på fastlegekontorer og legevakter, vanligvis helsesekretærer, sykepleiere eller medisinstudenter. I tillegg er det behov for informasjonskampanjer om hjerneslag i befolkningen, da pårørende ofte er de første som møter pasienten. Informasjonen kan gis som for eksempel undervisning på skolen, på venteværelser på legekontorer, eller som reklamekampanjer på tv og internett, i tidsskrifter og aviser og eventuelt på melkekartonger.

Vi har ikke undersøkt kunnskap blant helsepersonell som møter pasienter med hjerneslag i akuttfasen, det vil si de som besvarer den første telefonen fra en pasient med akutt hjerneslag. En måte å kartlegge helsepersonellets kunnskap og håndtering av akutt hjerneslag er ved bruk av fiktive pasientkasuistikker. I en studie fra Storbritannia (27) ble legekontorer uanmeldt ringt til og presentert for fiktive pasientkasuistikker (gradert enkle, moderat vanskelige eller vanskelige), og responsen ble registrert. Kasuistikker med mange symptomer ble i studien gjenkjent som mulig hjerneslag og henvist til AMK-sentralen, mens færre og atypiske symptomer ga ikke slik respons. I en studie fra USA (28) ble telefonoperatører ved ulike sykehus presentert for et standardisert hjerneslagscenario, og de ble bedt om å velge én av fire ulike responser, i tillegg til å benevne de vanligste symptomene ved hjerneslag. Totalt 22 % anbefalte at pasienten tok kontakt med fastlege.

Studien har flere svakheter. Hjerneslagimitatorer ble ikke inkludert, slik at sensitivitet og spesifisitet ikke kunne beregnes. Hvem som tok kontakt med helsetjenesten (pasient eller pårørende), ble heller ikke registrert. Studien ble gjennomført i perioden 2009???10, det vil si før publisering av Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag (1). I tillegg er behandling av hjerneslag et av innsatsområdene i det nasjonale pasientsikkerhetsprogrammet I trygge hender (29), slik at det vil være rimelig å anta at situasjonen kan være endret med økt søkelys på raskere innleggelse for pasienter med hjerneslag. Vi mener likevel at mange av funnene er relevante fremdeles.

Konklusjon

Over 90 % av pasientene med akutt hjerneslag som tok kontakt med AMK-sentraler som første medisinske kontakt, ble transportert direkte til sykehus, mens over 60 % av pasientene som kontaktet fastlegekontor eller legevakt, ble bedt om å møte opp på fastlegekontoret eller legevakten, noe som medfører unødvendig tidstap. Man bør fokusere på kunnskap om hjerneslag både i befolkningen og blant helsepersonell.



Hvordan støtte foreldre til barn med livsforkortende sykdom?

Når et barn diagnostiseres med en livsforkortende sykdom, rammes hele familien hardt. Hvordan opplever foreldre å få en slik beskjed? Hva kan vi som helsepersonell gjøre for å støtte foreldrene når barnet blir diagnostisert med en sjelden progredierende tilstand?

Illustrasjon: Sylvia Stølan

En diagnose regnes som sjelden når det er færre enn 500 som har den i befolkningen (1??:?10 000). Mer enn 30 000 mennesker i Norge lever med en sjelden diagnose, og mange av disse er barn. Flere av disse sykdommene har et progredierende forløp hvor barnet har en normal utvikling tidlig i livet. Sykdommene kan være muskulære, for eksempel Duchennes muskeldystrofi, nevrologiske, for eksempel nevronal ceroid lipofusinose, eller metabolske, for eksempel adrenoleukodystrofi (1).

Jakten på en diagnose

Fra foreldrene fatter mistanke om at noe er galt, til en sjelden diagnose stilles, kan veien være kort og brutal, men den kan også være lang og krevende. Ettersom sjeldne diagnoser nettopp er sjeldne, vil de fleste leger aldri før ha møtt en pasient med den aktuelle diagnosen. Mistanke vil derfor ofte ikke vekkes, og dermed blir ikke nødvendige tester gjennomført (2). Foreldre kan føle seg avvist som «overbekymrede foreldre», og ganske mange forteller at bekymringene deres rundt barnas første symptomer ikke ble lyttet til (3).

Jakten på en diagnose kan være svært stressende for foreldrene (4), men foreldrene kan også være nyttige bidragsytere gjennom sine søk på internett (2). Informasjonen de finner, bør tas alvorlig og inngå i dialogen med legen (5). Klinisk erfaring tilsier at å bli hørt og tatt på alvor med sine mistanker er viktig for å bevare et tillitsfullt forhold til helsevesenet.

Underveis i en utredning fatter kanskje legen mistanke om en konkret diagnose og beslutter å gjøre en spesifikk diagnostisk test. En viktig overveielse er da om man skal informere foreldrene om hvorfor testen gjennomføres. Ofte har ikke foreldrene hørt om diagnosen før den stilles (3), men blir de spurt, ønsker de ofte informasjon om diagnosen før testing og å kunne påvirke når og hvor mye informasjon som blir gitt. Foreldrene forteller at det er viktig å bli møtt med empati, håp og vennlighet når informasjon gis. Vi vet at behovet for informasjon og emosjonell støtte ved diagnosetidspunkt henger tett sammen med foreldrenes forhåndskunnskap og følelsesmessige tilstand (6).

Formidling

«De sa ikke på nyhetene at verden raste sammen i dag» (7). Hvordan et barns diagnose ble formidlet, og hvordan sjokket rammet, er en hendelse og et minne som kan påvirke familiens mestring av det nye hverdagslivet (8). Det er viktig at foreldrene får den informasjonen de ønsker, at de forstår den og at de husker den i etterkant. De akutte stressreaksjonene som utløses, kan imidlertid utfordre informasjonsflyten (3). Med visse grep kan man tilrettelegge situasjonen bedre.

Basert på en gjennomgang av forskningen på feltet utviklet Boyd (9) følgende retningslinjer for diagnoseformidling ved barnenevrologiske avdelinger: Hold møtet med foreldrene så raskt som mulig etter at diagnosen er bekreftet ? i en skjermet, hyggelig setting. Be om at begge foreldrene er til stede eller at enslige foreldre har med en støtteperson. Den som holder møtet, bør kjenne familien og ha høy kompetanse på diagnosen. Eventuelle andre deltagere bør ha deltatt i den diagnostiske prosessen. Formidle diagnosen tidlig i møtet, og spør så foreldrene om deres kjennskap til diagnosen. Gi tilpasset informasjon om prognose, utvikling, behandling og ytelser. Bygg håp ved å referere til erfaring og forskning. Lytt til foreldrenes uttrykk for følelser. Gi dem informasjon om eventuelle tjenester de henvises videre til, og formidle kontakt med brukerforeninger ved ønske om dette. Tilby foreldrene å få den informasjonen som er blitt gitt under møtet, skriftlig, og gi dem mulighet for en ny samtale ved en senere anledning. Når man avslutter, bør foreldrene gis mulighet til å være for seg selv i et skjermet rom.

Helsepersonell har plikt til å sørge for at barn får god informasjon om sin diagnose (pasientrettighetsloven § 3-4 og 3-5). Om barnet skal være med når diagnosen formidles, bør derfor vurderes. En godt forberedt lege kan, ved å formidle diagnosen til familien samlet, bidra til at en felles forståelse og åpenhet etableres. Hvis barnet er med til sykehuset, men ikke med i konsultasjonen, bør man ha planlagt hvordan barnet skal ivaretas. Foreldre som må gå rett ut til barnet sitt etter å ha fått formidlet en alvorlig diagnose, opplever ofte dette som svært vanskelig (3). Det er derfor viktig at avdelingen har ressurser tilgjengelig til å ivareta barnet ved behov.

Det er av stor betydning at man veileder foreldre i hvordan man kan snakke med barna (også søsken) om diagnosen. Dette er spesielt avgjørende hvis ikke barnet er med ved diagnoseformidlingen. Mange foreldre er usikre og ønsker råd. Barna vet at de har vært hos legen til undersøkelser, og de merker ofte at foreldrene er lei seg. Det første steget til å informere barnet kan derfor være å fortelle at legen har funnet ut at det har en sykdom, og at foreldrene naturlig nok er triste på grunn av denne beskjeden. Den viktigste informasjonen man gir, er knyttet til det barnet merker av symptomer eller hemninger i hverdagen og håndteringen av dette (10).

Informasjon er en prosess hvor helsepersonell må støtte foreldre i å ta valg som er riktige for familien på ulike tidspunkter i livet. Det finnes mange muligheter mellom «å fortelle alt» og «fortie», og for de fleste familier blir veien til mens man går. Dersom barnet har en sjelden sykdom, kan kompetansetjenesten for sjeldne diagnoser kontaktes for råd og veiledning (11).

Trening kan øke legers ferdigheter i å snakke med foreldre og barn om progredierende diagnoser (12). Det er viktig at avdelingen prioriterer dette. Når en diagnose skal formidles, bør legen forberede hva som skal sies, og hvordan egne og andres reaksjoner kan håndteres (13). Det er ikke uvanlig å håndtere vanskelige følelser som helsepersonell ved å gi mer informasjon (14), men foreldrene trenger en lege som lytter og viser empati (15). For å klare dette trengs det kollegastøtte. Dersom man fortrenger vanskelige følelser som oppstår i utfordrende møter med pasienter, er det større risiko for senere emosjonell utmattelse enn dersom man søker støtte (16).

Støtte til foreldre

Krisereaksjonene foreldrene opplever ved diagnosetidspunkt, kan føles skremmende. Informasjon om normale reaksjoner kan forhindre tilleggsbelastningen ved å bekymre seg for egne reaksjoner (17), og det anbefales i de nasjonale retningslinjene for krisehåndtering (18). Legen bør ta opp betydningen av rutiner, mat og søvn i hverdagen som kommer, og hvordan familie eller venner eventuelt kan bidra med praktisk hjelp. For noen foreldre vil de umiddelbare reaksjonene være så sterke at det er behov for kontakt med psykisk helsevern. Min erfaring er at kriseteam i både kommunen og spesialisthelsetjenesten kan stå parat hvis de får adekvat informasjon om diagnosens traumatiske natur.

Også i den videre oppfølgingen av barna bør foreldrenes tilpasning vies oppmerksomhet. Økt aktivering, muskelspenninger, søvnproblemer, mageproblemer og svekket immunforsvar er vanlige fysiske reaksjoner. Påtrengende minner, konsentrasjons- og hukommelsesproblemer, uvirkelighetsfølelse eller fastlåste tankemønstre er vanlige mentale reaksjoner. Et naturlig forløp ved kriser er at mennesket skånes litt i begynnelsen, og at de sterke følelsesmessige reaksjonene først kommer etter en stund (19). De som ikke trengte psykologisk støtte og veiledning i begynnelsen, kan få behov for det senere.

Ventesorg er et begrep som er blitt brukt om den prosessen foreldre til barn med kortere forventet levetid går inn i, og som kan innebære mange av de samme tankene, følelsene og reaksjonene som man opplever etter at et dødsfall har funnet sted (20). Å være foreldre i denne situasjonen er ekstremt belastende, men foreldre beskriver også hvordan tiden får en annen verdi, at opplevelsen av å leve blir sterkere og at dagene også kan oppleves som gode (21).

Foreldrenes opplevelse av mestring henger sammen med hvilke ressurser de har tilgang til, men mange har høy terskel for å søke hjelp (21). Helsepersonell bør også bidra med informasjon og råd til nettverket rundt familien, eventuelt i samarbeid med aktuelt kompetansesenter for sjeldne diagnoser (11). Støttesamtaler gitt av kommunehelsetjenesten (se psykisk helsehjelp på kommunenes nettsider) kan være en god støtte til foreldre, barn og søsken. Ved psykologiske vansker som påvirker funksjon i hverdagslivet, er spesialisthelsetjenesten riktig instans. I henvisningen til fastlegen kan det da være hensiktsmessig at legespesialisten skriver en uttalelse om diagnosens natur.

Konklusjon

God ivaretakelse av foreldrene er en investering i barnets og familiens fremtid sammen. Vi som arbeider med familier som blir kastet ut i sitt livs mareritt, vet hvor kloke og robuste både foreldre og barn kan være. God diagnoseformidling, familiefokus i oppfølgingen, involvering av psykiske helsetjenester og godt tverretatlig samarbeid er viktig for å støtte disse familiene.



Behandling av hjerneslag

Mens det har skjedd store fremskritt i behandlingen av akutt hjerneinfarkt, er dette ikke tilfelle for behandlingen av akutt hjerneblødning.

Behandlingen av hjerneslag har endret seg stort de siste 25 årene, bl.a. med etableringen av egne slagenheter (1). I dette nummer av Tidsskriftet presenteres to viktige artikler om henholdsvis hjerneblødning og hjerneinfarkt. Hole & Kloster har beregnet insidensen av førstegangs hjerneblødning i en stor prospektiv studie i Vestfold fylke (2). De fant en årlig insidens på 20,5 per 100 000 personer i perioden 2010???14, noe som er lavere enn resultatene i en studie fra Innherred kommune i Trøndelag i perioden 1994???96 (3), men høyere enn i en studie fra Sørlandet i perioden 2005???09 (4). Som ved andre studier ble det funnet høy mortalitet, idet nesten 40 % av pasientene døde innen 30 dager. For mange som overlever, er derimot prognosen god. Omtrent halvparten kom tilbake til egen bolig og trengte ikke tilsyn eller ekstra hjelp. Nesten en firedel av pasientene brukte warfarin, oftest på grunn av atrieflimmer. Bruken av warfarin er nå synkende etter at såkalte NOAK-midler (nye perorale antikoagulasjonmidler) ble godkjent for tromboseprofylakse. NOAK-behandling er assosiert med mindre risiko for hjerneblødning enn behandling med warfarin, og vi kan derfor forvente en nedgang i insidensen av hjerneblødning i årene som kommer.

Som Hole & Kloster påpeker, behandles de fleste pasienter med hjerneblødning konservativt, og prognosen har ikke endret seg vesentlig på mange år. Det trengs derfor mer forskning for å bedre den akutte behandlingen av hjerneblødning. Med unntak av store lillehjerneblødninger har randomiserte kontrollerte studier ikke vist at nevrokirurgisk behandling bedrer prognosen. Slike studier har heller ikke vist at hemostatisk behandling bedrer prognosen. Det pågår nå en landsomfattende randomisert kontrollert studie, NOR-ICH-studien, ledet fra Bergen, der traneksamsyre eller placebo gis til pasienter med akutt hjerneblødning innen tre timer etter symptomstart. Flere studier tyder på at blodtrykkssenkning kan bedre prognosen ved akutt hjerneblødning (5).

For behandling av akutt hjerneinfarkt har det derimot skjedd store fremskritt de siste årene. Først ble intravenøs trombolytisk behandling innen tre timer etter symptomstart tatt i bruk, og tidsvinduet er senere forlenget til 4,5 timer (6). De siste ti årene er trombektomi med mekanisk fjerning av blodpropper i store intrakranielle pulsårer i økende grad blitt tatt i bruk. Den første randomiserte studien som viste at trombektomi er effektiv behandling hos pasienter med kjent symptomstart, ble publisert i 2014, og i 2015 ble det publisert ytterligere fire studier som viste at trombektomi bedrer det funksjonelle resultat etter 90 dager (7). Mange sykehus tilbyr trombolytisk behandling eller trombektomi til pasienter som våkner eller blir funnet med akutt hjerneinfarkt, dersom det foreligger normal FLAIR MR, men patologisk diffusjonsvektet MR.

For både trombolytisk behandling og trombektomi gjelder at jo raskere behandlingen kan gis etter symptomstart, desto større er sjansen for et godt resultat. De senere årene har det derfor vært arbeidet godt i norske sykehus for å bedre logistikken, blant annet ved å opprette slagteam, fra pasienten ankommer i akuttmottaket og til det blir gitt trombolytisk behandling eller utført trombektomi. Alle pasienter må til CT- eller MR-undersøkelse først for å utelukke hjerneblødning. For mange pasienter er nå den såkalte dør-til-nål-tiden under ti minutter. Fordi vurderingene må skje raskt er det alltid en risiko for å gi trombolytisk behandling til pasienter som ikke har akutt hjerneinfarkt. All erfaring tilsier nå at trombolytisk behandling til slike pasienter innebærer svært liten risiko for alvorlige blødninger (8).

Prehospital forsinkelse er den viktigste årsaken til at pasienter med akutt hjerneslag kommer for sent til sykehus. Faiz og medarbeidere publiserer en viktig studie av faktorer som forlenger den prehospitale fasen (9). De fant at transporten til sykehus tar lenger tid når pasienten henvender seg til fastlegekontor eller legevakt enn når pasienten henvender seg til AMK-sentralen, der nesten alle blir transportert videre med ambulanse ? mot under halvparten av dem som henvender seg til fastlegekontor eller legevakt. De konkluderer med at allmennleger bør få bedre opplæring i rask håndtering av pasienter med akutt hjerneslag. Det må også satses mer på opplysningskampanjer hvor befolkningen lærer mer om enkle symptomer på akutt hjerneslag, og at AMK-sentralen må kontaktes så raskt som mulig ved symptomer på hjerneslag. Tidligere opplysningskampanjer har vært effektive, men effekten har bare vart noen måneder. Denne typen opplysningskampanjer må derfor gjentas med jevne mellomrom.

På landsbasis får i dag ca. 15 % av pasientene med akutt hjerneinfarkt intravenøs trombolytisk behandling, og ved noen sykehus er andelen over 25 % (10). For en del pasienter er tidspunktet for symptomstart ukjent, og for disse er intravenøs trombolytisk behandling ofte ikke indisert. Dersom prehospital forsinkelse kunne reduseres til et minimum ved nye opplysningskampanjer, er det grunn til å tro at så mange som halvparten av dem som kan ha nytte av det, kan få intravenøs trombolytisk behandling i tide. Det er et viktig og oppnåelig mål.



Hvorfor er autoimmune sykdommer hyppigere hos kvinner?

Kvinner er mindre utsatt for infeksjonssykdommer enn menn, men blir oftere rammet av autoimmune sykdommer. Noe av denne overhyppigheten er knyttet til X-kromosomet, som har mange immunrelaterte gener. Det er en fordel for kvinner å ha to X-kromosomer, men prisen er en økt tendens til utvikling av autoimmunitet.

Illustrasjon: Ørjan Jensen/Superpop

Kvinner er friskere og lever lenger enn menn. De blir sjeldnere rammet av infeksjonssykdommer (1), men til gjengjeld er 80% av individene med autoimmune sykdommer kvinner. Disse sykdommene rammer 5-10% av befolkningen, er ofte kroniske og utgjør en betydelig belastning på helsebudsjettene (2, 3).

De autoimmune sykdommene er en heterogen gruppe med multifaktorielle årsaker. Fellesnevneren er en immunologisk reaksjon som fører til nedbrytning av toleranse overfor eget vev, enten systemisk eller organspesifikt. De fleste autoimmune sykdommer er langt hyppigere hos kvinner enn hos menn. Ved primært Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus (SLE), primær biliær cirrhose, autoimmun thyreoideasykdom og systemisk sklerose er 80-95% av pasientene kvinner, og ved leddgikt og multippel sklerose er ca. 60% kvinner. Enkelte autoimmune sykdommer, som ankyloserende spondylitt, er vanligere hos menn (4) (tab 1).

Tabell 1 Andel kvinner og unormale forhold ved X-kromosomet ved autoimmune sykdommer. + Økt forekomst påvist. - Økt forekomst ikke påvist.

Autoimmun sykdom

Andel kvinner (%) 1

Skjev X-kromosom-inaktivering

Monosomi X i perifert blod

Økt forekomst av trippel X syndrom

Referanse

Primært Sjögrens syndrom

95

-

ikke undersøkt

+

4, 3, 16

Systemisk lupus erythematosus

90

-

ikke undersøkt

+

4, 13, 16

Primær biliær cirrhose

90

-

+

-

4, 3, 18

Autoimmun thyreoideasykdom

85

+

+

ikke undersøkt

4, 11

Systemisk sklerose

80

+

+

ikke undersøkt

4, 10

Revmatoid artritt

65

+

ikke undersøkt

-

4, 12

Multippel sklerose

60

-

ikke undersøkt

ikke undersøkt

4, 13, 14







1 Andelen vil variere med hvilken aldersgruppe som er undersøkt (4)

Det er en fordel for kvinner å ha to X-kromosomer. Kvinner er beskyttet mot X-bundne arvelige sykdommer. En kvinne med feil i et gen på det ene X-kromosomet vil som oftest være uaffisert så lenge hun har en normal kopi av genet på det andre X-kromosomet. Det å ha to X-kromosomer kan være én av årsakene til at kvinner i alle aldersgrupper lever lenger enn menn (5, 6). Prisen for å ha to X-kromosomer er imidlertid en økt risiko for autoimmun sykdom.

Kjønnshormoner har betydning for forskjellen i forekomsten av autoimmun sykdom mellom kvinner og menn (7). Østrogener stimulerer og androgener beskytter mot autoimmunitet. Effekten av kjønnshormoner viser seg blant annet ved at mange av de autoimmune sykdommene hos kvinner starter kort tid etter puberteten og ofte forandrer seg under graviditet. Graviditet kan imidlertid ha motsatt effekt på symptomene. Ved revmatoid artritt og multippel sklerose bedres ofte symptomene, mens de ved systemisk lupus erythematosus forverres.

I løpet av de senere årene er det blitt klart at X-kromosomet spiller en viktig rolle i utviklingen av autoimmunitet (5). Hensikten med denne kronikken er å diskutere betydningen av forhold knyttet til X-kromosomet for kjønnsforskjellen i forekomsten av autoimmune sykdommer. Kronikken bygger på egen forskning, forskningsrapporter og oversiktsartikler.

X-kromosomet

X-kromosomet inneholder over 1 000 gener, mens Y-kromosomet bare har ca. 100. Mange av de X-bundne genene er immunrelaterte, slik som CD40L, CXCR, OGT, FOXP3, TLR7, TLR8, IL2RG, BTK, og IL9R, og kvinner produserer mer immunglobuliner enn menn (5).

X-kromosomet er det eneste kromosomet som ikke opptrer i par hos begge kjønn. For at kvinner ikke skal ha dobbelt opp av uttrykk av gener på X-kromosomet i forhold til menn, blir det ene av de to X-kromosomene inaktivert (8). Denne inaktiveringen skjer tidlig i utviklingen av embryoet, den er permanent for den enkelte celle, og det er tilfeldig hvilket X-kromosom ? mors eller fars ? som blir inaktivert hos mennesket. Alle kvinner er derfor cellulære mosaikker. De har to cellelinjer: en hvor X-kromosomet fra far er det aktive, og en hvor X-kromosomet fra mor er det aktive. De fleste kvinner har en ~50:50-fordeling av de to celletypene. Et skjevt inaktiveringsmønster er et betydelig avvik fra en 50:50-fordeling og defineres ofte som en fordeling på 80:20 eller skjevere. Siden X-kromosominaktiveringen er en stokastisk prosess kan skjev inaktivering oppstå som en tilfeldighet, men også som et resultat av en seleksjon mot det ene av de to X-kromosomene. X-kromosominaktiveringsmønsteret kan enkelt bestemmes ved en PCR-basert metode og blir av praktiske grunner oftest gjort i perifere blodceller.

X-kromosominaktivering er en komplisert og bare delvis forstått prosess (9). Inaktiveringen av det ene X-kromosomet har vist seg å være ufullstendig, idet hele 10-15% av genene ikke blir inaktivert. Kvinner har derfor dobbel dose, det vil si dobbelt uttrykk, av visse X-bundne gener, noe som er av betydning for utviklingen av autoimmunitet. Videre er inaktiveringen ufullstendig for ytterligere 10% av genene. Graden av inaktivering varierer mellom kvinner og mellom forskjellige vev hos samme kvinne. Dette åpner for et stort genetisk mangfold som blant annet kan være en fordel for kvinners immunforsvar (5).

Skjev X-kromosominaktivering og autoimmunitet

Kvinner som er bærere av X-bundet arvelig sykdom er vanligvis friske, men kan av og til vise tegn på sykdom. Forklaringen vil ofte være at de har en skjev X-kromosominaktivering (8). Nyere forskning har vist økt forekomst av skjev X-kromosominaktivering ved enkelte autoimmune sykdommer og ble først påvist ved systemisk sklerose (10). Senere er det funnet skjev X-kromosominaktivering ved autoimmun thyreoideasykdom, både ved Hashimotos tyreoiditt og Graves sykdom (11) og ved revmatoid artritt (12), men ikke ved primært Sjögrens syndrom, systemisk lupus erythematosus, primær biliær cirrhose eller multippel sklerose (2, 13, 14) (tab 1).

Det er antatt at det er den skjeve X-kromosominaktiveringen som disponerer for autoimmunitet og ikke omvendt (3). Skjev X-kromosominaktivering kan føre til at kvinner hovedsakelig har celler som bare uttrykker X-bundne gener fra ett X-kromosom. Én forklaring på sammenhengen mellom skjev X-kromosominaktivering og autoimmun sykdom kan være at X-bundne autoantigener på det ene X-kromosomet ikke i tilstrekkelig grad blir presentert i tymus eller andre vev involvert i induksjon av toleranse - mens uttrykket i perifert vev er høyt nok til å utløse utvikling av autoantistoffer (3, 5).

Avvikende antall X-kromosomer og autoimmunitet

Feil i antall kromosomer er vanligvis alvorlig. Unntaket er feil i antall kjønnskromosomer. Menn som har et ekstra X-kromosom (Klinefelters syndrom, 47, XXY), og kvinner som har et ekstra X-kromosom (trippel X syndrom, 47, XXX), kan ha beskjedne symptomer eller tegn, og være uvitende om at de har et ekstra X-kromosom. Mangel på et kromosom er vanligvis ikke forenlig med liv, men her er også kjønnskromosomene et unntak. Kvinner som helt eller delvis mangler et X-kromosom (Turners syndrom) er kortvokste, har gonadedysgenesi og en rekke andre karakteristiske trekk. Felles for disse tre X-kromosomanomaliene er en økt forekomst av autoimmun sykdom.

Systemisk lupus erythematosus er en sjelden og alvorlig autoimmun sykdom som oftest rammer kvinner (tab 1). Menn med Klinefelters syndrom har den samme høye forekomsten av systemisk lupus erythematosus som kvinner (15), og har også økt forekomst av autoimmun thyreoideasykdom, primært Sjögrens syndrom, Addisons sykdom, diabetes, multippel sklerose og revmatoid artritt sammenlignet med menn uten kjent kromosomanomali (3). Kvinner som har systemisk lupus erythematosus og primært Sjögrens syndrom har en høyere forekomst av trippel X syndrom enn kvinner som ikke har disse syndromene (16) (tab 1).

Kvinner med Turners syndrom hadde dobbelt så stor risiko for autoimmun sykdom som kvinner i en kontrollgruppe (17). De har høy forekomst av Hashimotos tyreoiditt, men for øvrig er de autoimmune sykdommene som dominerer ved Turners syndrom forskjellige fra de som dominerer ved Klinefelters syndrom. Ved Turners syndrom ser man særlig autoimmune sykdommer der det ikke er noen uttalt kjønnsforskjell, som diabetes, og systemisk lupus erythematosus er meget sjelden (17).

Mens Turners syndrom er sjelden, er tap av et X-kromosom i perifere blodceller (monosomi X) hyppig hos kvinner, særlig hos eldre. Økt forekomst av monosomi X, mest uttalt i T- og B-lymfocytter, er påvist ved autoimmun thyreoideasykdom, systemisk sklerose og primær biliær cirrhose (18) (tab 1).

Økt forekomst av autoimmun sykdom, både ved for mange og for få X-kromosomer, taler for at det er dosen av visse X-bundne gener som er kritisk. Dobbelt uttrykk av gener på X-kromosomet kan også oppstå hos kvinner med normalt antall X-kromosomer, siden 10-15% av genene på X-kromosomet ikke blir inaktivert. Et eksempel på dette er funnet hos en musemodell med systemisk lupus erythematosus. Hunnmusene hadde en overekspresjon av det immunrelaterte X-bundne genet tollignende reseptor 8 (Tlr8) på grunn av mangelfull inaktivering (19). Dobbelt uttrykk av gener kan også oppstå ved reaktivering av gener på det inaktive X-kromosomet. Det er holdepunkter for at det inaktive X-kromosomet i lymfocytter er disponert for partiell reaktivering, noe som kan gi overekspresjon av immunrelaterte gener (20). Ikke bare overekspresjon, men også mangel på ekspresjon av gener på X-kromosomet gir økt risiko for autoimmunitet, slik man ser ved Turners syndrom og ervervet monosomi X i perifere blodceller.

Mikro-RNA (miRNA) kan regulere genekspresjon. X-bundet miRNA mediert suppresjon av immunosuppressive gener er et nytt forskningsfelt som kan bidra til bedre forståelse av hvorfor så mange kvinner rammes av autoimmune sykdommer (21).

De fleste studier av kjønnsforskjeller og autoimmunitet har vært gjort på kvinner, særlig på kvinner med autoimmun sykdom der kjønnsforskjellen er mest uttalt. Det har vært hevdet at man også bør rette søkelyset mot hvorfor menn så sjelden blir rammet, med tanke på mulige beskyttende faktorer hos menn (22).

Konklusjon

Det er sannsynligvis mange årsaker til at de fleste autoimmune sykdommer er langt hyppigere hos kvinner enn hos menn. Noen av disse årsaker er knyttet til X-kromosomet, der dosen av visse X-bundne gener ser ut til å være kritisk. Foreløpig er det få gener som er kjent. Fremtidige studier av X-kromosomet vil kunne identifisere nye gener og gi bedre kunnskap om de kompliserte mekanismene som ligger bak utviklingen av autoimmunitet.



Fra padder til prosedyrer

Hverdagen har endret seg fra tiden hvor dyremodeller var gullstandard for biokjemiske tester.

Kristin Viste. Foto: Einar Nilsen

Fagfeltet medisin utvikler seg stadig. Dette gjelder selvsagt også Hormonlaboratoriet. Mens vi nå bruker antistoffer eller sender hormonene flygende inn i vakuumet i massespektrometrene, var metodene litt annerledes for bare 60 år siden. Dersom en kvinne ønsket svar på om hun var gravid eller ikke, fantes det ikke graviditetstester som hyllevare på apotekene. Graviditetstestene ble gjort ved hjelp av en padde av arten Bufo bufo. Serum eller urin fra kvinnen ble injisert i en hunnpadde. Dersom kvinnen var gravid, ville padden legge egg innen omtrent 24 timer. Padden kunne etter en hvileperiode gjenbrukes til en ny prøve fra en ny kvinne. Det fantes også en Bufo bufo-basert hurtigtest. Graviditetshormonet hCG kan også gi sæd i urinen til hannpadder. Denne testen skulle ta fire timer. Jeg er litt i tvil hvorvidt moderne kvinner ville gått med på å kalle fire timer hurtig.

Mange moderne kvinner (og moderne leger) vil også foretrekke en test som kan si mer enn bare «ja» eller «nei». Med moderne målemetoder for hCG kan vi også si noe om nivå, og om det øker eller faller som det skal i løpet av graviditeten. Selv om vi som sitter på laboratoriene helst ser at prøven bare tas i de tilfeller hvor det faktisk er en indikasjon for å følge nivåene ? og ikke hos alle gravide.

Med metoder som kan måle mer nøyaktige nivåer kommer det flere muligheter for å følge kvaliteten på analysene. For hver serie med pasientprøver inngår det flere kontroller som kjøres dag etter dag. Dersom vi skulle gjort tilsvarende med en «bufotest», ville hviletid for padden medføre at det tok svært lang tid å fullføre analysen og gi rekvirenten et pålitelig svar. 

Som ledd i økt vekt på standardisering og analysekvalitet er det kommet en del nye forskrifter og krav om sertifisering siden bufotesten var populær for omkring 60 år siden. Vi bruker ikke så mange «hjemmelagede» metoder lenger. Der vi ikke får tak i kommersielle, CE-merkede metoder, er det stort sett alltid krav om at vi må ha tilsvarende standardisering av våre egne. Med disse økende krav til dokumentering skal man ikke se bort fra at de nye målemetodene har flere fordeler. Så selv om bufotesten skal ha vært god og sensitiv, hadde det nok vært ganske krevende å skulle CE-merke en padde.



Topp

Om du ønsker å rapportere en død link, eller du mener noe mangler i oversikten kan du klikke her for å sende oss informasjon om dette.

Last ned Thunderbird
Last ned Firefox

Nytt fra Mozilla